衰弱對于老年心房顫動患者抗凝決策的影響

吳怡婷，邢云利，孫穎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100050)

心房顫動(簡稱房顫)是老年患者最常見的心律失常，其患病率隨著年齡增大而增加。衰弱是老年房顫患者中常見的臨床現(xiàn)象，表現(xiàn)為軀體儲備功能下降，抗打擊能力變差，并發(fā)癥增加。研究發(fā)現(xiàn)衰弱的老年房顫患者抗凝治療率較低[1]?；颊叩乃ト鯛顟B(tài)會對臨床醫(yī)師的診療決策產(chǎn)生影響[2]。

老年房顫患者需進(jìn)行老年綜合評估明確是否存在衰弱。衰弱是心血管和全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子(RR=4.549, 95%CI2.756～7.509;P<0.001)[3]。一項薈萃分析顯示，衰弱與房顫患者的腦卒中發(fā)病率、全因死亡率、合并癥嚴(yán)重程度、住院時間長短、口服抗凝藥使用率有關(guān)[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者較無房顫患者的身體機(jī)能明顯下降[5]，房顫是衰弱的危險因素，有必要關(guān)注房顫患者的衰弱狀態(tài)。

1 衰弱影響抗凝治療

Oqab等[1]對3個研究進(jìn)行了系統(tǒng)分析，入選1 204例年齡(85±6)歲的住院患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)房顫患者的衰弱率為39%，口服抗凝藥物比例僅為57%左右，衰弱與抗凝藥物使用減少相關(guān)(RR=0.49, 95%CI0.32～0.74)。高齡、跌倒風(fēng)險、認(rèn)知功能障礙等是衰弱的危險因素[2]，也是不進(jìn)行抗凝的重要原因[6]。高齡是影響抗凝決策的常見因素[7]。老年人跌倒風(fēng)險很高，跌倒后易出現(xiàn)大出血，甚至需要輸血或手術(shù)，嚴(yán)重影響抗凝治療的安全性[8]。一項ENGAGE AF-TIMI 48試驗(yàn)入選了900例有跌倒風(fēng)險的衰弱房顫患者，發(fā)現(xiàn)有跌倒風(fēng)險的患者大出血的危險性增加2.4%[9]。Kim等[3]研究發(fā)現(xiàn)老年房顫患者的衰弱指數(shù)與HAS-BLED評分呈正相關(guān)，衰弱時出血風(fēng)險的確較正常狀態(tài)升高。認(rèn)知功能障礙的患者普遍存在多重用藥，藥物之間的相互作用，患者依從性低，出現(xiàn)漏服、隨便停藥的行為等，進(jìn)一步增加了患者發(fā)生不良事件和死亡的風(fēng)險[10]。歐洲一項預(yù)防房顫血栓事件的注冊研究(PREvention oFThromboembolic EventsEuropeanRegistry inAtrialFibrillation,PREFER in AF)發(fā)現(xiàn)，生活不能自理的老年房顫患者抗凝藥使用率低[11]，說明醫(yī)師擔(dān)心患者無法保證服用藥物。這種患者往往在進(jìn)食、個人護(hù)理、活動等方面需要更多的幫助。衰弱程度越高，抗凝率越低。D Lefebvre等[12]采用臨床衰弱量表評估患者的衰弱狀態(tài)，涵蓋患者日常生活能力、使用工具1～6級力和疾病相關(guān)癥狀，分為1～9級：≥5級即為衰弱；5級為輕度衰弱；6級為中度衰弱；7級為嚴(yán)重衰弱；8級為非常嚴(yán)重的衰弱；9級為終末期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)非衰弱至中度衰弱房顫患者也接受抗凝治療的可能性是嚴(yán)重衰弱房顫患者的3.5倍。

然而，Gullón等[13]認(rèn)為這些研究未同時評估功能狀態(tài)、認(rèn)知能力和共病狀態(tài)，未明確哪種情況與抗凝處方更相關(guān)，需進(jìn)一步研究。他們采用FRAIL量表評估老年房顫的衰弱狀態(tài)，進(jìn)行前瞻性多中心研究，發(fā)現(xiàn)衰弱不影響老年房顫患者抗凝策略的選擇(單因素分析OR=0.74, 95%CI0.51～1.07；多因素分析OR=0.93, 95%CI0.55～1.57)，但衰弱評分每增加1分，患者出院時抗凝率降低0.89(95%CI0.77～1.03)倍。同時也發(fā)現(xiàn)衰弱不是房顫并發(fā)癥的預(yù)測因素(衰弱組和非衰弱組腦卒中率2.7%和3.2%,P=0.79;出血率7.5%和8.1%,P=0.84)，但入組患者的基線特征顯示衰弱患者的共病指數(shù)、腦卒中和出血風(fēng)險高，功能、認(rèn)知狀況差，住院期間和隨訪1年后有更高的死亡率，這與之前的研究一致[12,14]，考慮可能因?yàn)樵u估衰弱的工具量表側(cè)重點(diǎn)不同，產(chǎn)生了不完全相同的結(jié)果。盡管衰弱與抗凝藥物使用率降低的相關(guān)性存在爭議，但衰弱狀態(tài)下老年患者的不抗凝仍被廣為接受。

2 衰弱增加腦卒中風(fēng)險

高齡增加房顫患者血栓事件的發(fā)生風(fēng)險。高齡是房顫患者血栓事件的獨(dú)立預(yù)測因素之一[15]。年齡≥75歲的房顫患者與<65歲的房顫患者相比，血栓并發(fā)癥的發(fā)生率提高了2倍[16]。有數(shù)據(jù)顯示高齡(≥85歲)房顫患者卒中或周圍性血栓發(fā)生率均高于<85歲的任一年齡階段的房顫患者(4.8%和4.0%)[11]；年齡每增加10歲腦卒中相對風(fēng)險增加1.5倍[17]。值得注意的是，與75～84歲的房顫患者相比，≥85歲出血傾向并沒有增加[11]。另一項研究采用Cox回歸模型分析了12項試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)隨著房顫患者年齡增長，抗血小板藥物對腦卒中的保護(hù)作用會降低，而抗凝藥物不會[7]。

衰弱會進(jìn)一步增加腦卒中風(fēng)險。Kim等[3]入選365例房顫患者(≥65歲)，隨訪22.9個月，評估其衰弱狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)衰弱狀態(tài)與CHA2DS2-VASc評分呈正相關(guān)。Perera等[14]對220例年齡≥70歲的住院患者進(jìn)行了一項前瞻性研究，其中140例(64%)存在衰弱，發(fā)現(xiàn)衰弱患者較少接受華法林治療(華法林口服率為10.7%和6.3%)；隨訪6個月后衰弱組腦卒中發(fā)生率較高(RR=3.5,95%CI1.0～12.0;P<0.05)，大出血風(fēng)險增加并不明顯(RR=1.5, 95%CI0.7～3.0;P=0.29)。Pulignano等[2]的研究也得到了相同的結(jié)果。

3 衰弱患者的抗凝藥物選擇

研究表明老年房顫患者的抗凝治療益處大于出血風(fēng)險[10]，因此老年房顫患者的衰弱狀態(tài)不應(yīng)被視為抗凝治療的禁忌證，甚至應(yīng)該在高齡房顫患者中使用口服抗凝藥(oral anticoagulant，OAC)預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生[8,18]。盡管如此，衰弱的老年房顫患者抗凝方案仍需謹(jǐn)慎考量，選取合適的藥物。目前，臨床上常用的口服抗凝劑有維生素K拮抗劑，如華法林；非維生素K拮抗劑即新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant，NOAC)，如達(dá)比加群、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班。因顧慮出血，衰弱的老年房顫患者使用NOAC的劑量較小，而針對患者風(fēng)險狀況進(jìn)行調(diào)整的最新數(shù)據(jù)清楚地表明，降低NOAC的劑量會減弱其對血栓事件的防護(hù)作用[11]。NOAC的Ⅲ期臨床研究已證明NOAC與華法林相比至少具有相同的療效，而且顱內(nèi)出血的發(fā)生率較低[18]，衰弱的房顫患者從中獲益更多。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，≥75歲的房顫患者使用NOAC(利伐沙班，阿哌沙班和達(dá)比加群；依度沙班的數(shù)據(jù)不足)比華法林有更好的療效，且不會出血過多[19]。在各項獨(dú)立研究中，一項老年房顫患者的大型回顧性隊列研究顯示，與華法林相比，達(dá)比加群150 mg，每日2次可減少缺血性腦卒中(HR=0.80，95%CI0.67～0.96)、顱內(nèi)出血(HR=0.34，95%CI0.26～0.46)和死亡(OR=0.86，95%CI0.77～0.96)的發(fā)生風(fēng)險，但消化道出血風(fēng)險增加(HR=1.28，95%CI1.14～1.44)[20]。ROCKET-AF試驗(yàn)分析顯示利伐沙班相較于華法林，在減少腦梗死、大出血和死亡率等方面具有更大的臨床效益，老年房顫和既往腦卒中患者比年輕的、沒有發(fā)生過腦卒中的患者利伐沙班獲益更明顯[21]。Pulignano等[2]對長期口服抗凝藥物的患者進(jìn)行隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，≥75歲的房顫患者中，達(dá)比加群、利伐沙班相較于華法林引起腦卒中和全身血栓的發(fā)病率要少(1.4%/年和2.1%/年；2.3%/年和2.8%/年)。Martinez等[22]對2011年11月至2016年12月美國 MarketScan數(shù)據(jù)進(jìn)行觀察性研究，入選2 700例衰弱的房顫患者，比較使用華法林和阿哌沙班后發(fā)生腦卒中/全身性血栓、大出血的比例，結(jié)果顯示阿哌沙班的栓塞發(fā)生率(HR=0.78，95%CI0.46～1.35)及大出血發(fā)生率(HR=0.72，95%CI0.49～1.06)與華法林相似。ARISTOTLE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)老年房顫患者中阿哌沙班相較于華法林，出血發(fā)生率減少得更多(1.24%和0.80%)，在高出血風(fēng)險組(HAS-BLED評分≥3分)中使用阿哌沙班后顱內(nèi)出血的減少率比低出血風(fēng)險組(HAS-BLED評分≤2分)高2倍以上(78%和34%)[23]。Pfeilschifter等[24]對小鼠進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn)，和阿哌沙班相比，經(jīng)華法林治療的小鼠腦出血發(fā)生率更高[10%(1/10)和29%(4/14)][24]。有跌倒風(fēng)險的房顫患者，依度沙班相對于華法林而言益處更大，顱內(nèi)出血減少(HR=0.16,95%CI0.04～0.71)，出現(xiàn)致命出血的風(fēng)險降低了6倍[9]。January等[25]認(rèn)為，對于衰弱老年人，特別是跌倒風(fēng)險較高的患者，NOAC的作用效果可能會優(yōu)于華法林，且不會增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險?，F(xiàn)有證據(jù)表明，NOAC具有更好的安全性，與華法林相比，能更好地降低血栓、出血(包括大出血和顱內(nèi)出血)發(fā)生風(fēng)險[26]，是衰弱房顫患者的首選抗凝劑[18]，尤其在有跌倒風(fēng)險、出血風(fēng)險高等不良事件的衰弱患者中，NOAC可以成為華法林的替代品。

衰弱房顫患者的一些危險因素會影響NOAC的使用。低白蛋白血癥、營養(yǎng)不良與房顫患者的衰弱狀態(tài)相關(guān)，利伐沙班和阿哌沙班對蛋白質(zhì)的結(jié)合力高(分別為93%和87%)，而依度沙班和達(dá)比加群對蛋白質(zhì)的結(jié)合力較低(分別為50%和35%)[18]，生物利用度不同。老年房顫患者多重用藥可能會增加出血的風(fēng)險[10]。所以老年患者使用NOAC時應(yīng)要進(jìn)行老年綜合評估，包括合并癥、認(rèn)知功能、跌倒風(fēng)險、營養(yǎng)狀況、抑郁、綜合藥物治療和社會環(huán)境等。

4 相關(guān)研究的局限性

關(guān)于老年衰弱房顫患者的臨床研究也有一定的局限性。Patti等[18]在關(guān)于口服抗凝藥安全性的綜述中提到，臨床試驗(yàn)人群中的衰弱患者通常依從性較高，與臨床中的實(shí)際情況不同，可能存在偏倚。Wilkinson等[4]的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行衰弱評估需要患者配合，大多數(shù)研究會剔除患有重度認(rèn)知障礙和重癥患者，且多數(shù)研究都是基于醫(yī)院數(shù)據(jù)系統(tǒng)，關(guān)于社區(qū)房顫患者的研究較少，無法完全代表整個老年房顫群體的真實(shí)情況。在關(guān)于衰弱的老年房顫患者研究中，普遍存在NOAC試驗(yàn)中斷的報道，盡管其比例低于研究華法林的比例[14]。每項NOAC的 Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)基線人群的風(fēng)險特征不同，目前沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)來直接比較不同的NOAC，因此無法對這4種藥物進(jìn)行直接比較。

總之，衰弱狀態(tài)可以預(yù)測老年房顫患者的預(yù)后，所有的老年房顫患者均應(yīng)進(jìn)行老年綜合評估判斷是否存在衰弱。對于衰弱患者除了積極糾正其衰弱狀態(tài)外，還應(yīng)在CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分基礎(chǔ)上，合理評估抗凝利弊，采取抗凝措施，管理方案因人而異。新型口服抗凝藥物更有優(yōu)勢。當(dāng)然統(tǒng)一高效的評估工具是基礎(chǔ)[7]。