撥開迷霧， 主動(dòng)篩查 讓丙型肝炎不再沉默

車翀 周逸寧

【受訪專家】? 吳? 超? 主任醫(yī)師、教授;南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院、南京醫(yī)科大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)博士研究生導(dǎo)師;南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院副院長(zhǎng)。江蘇省“十二五”及“十三五”“科教興衛(wèi)”“科教強(qiáng)衛(wèi)”工程領(lǐng)軍人才及創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人。德國(guó)萊比錫大學(xué)圣喬治醫(yī)院、意大利錫耶那大學(xué)醫(yī)院訪問學(xué)者及美國(guó)麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院高級(jí)訪問學(xué)者;國(guó)家基金委一審專家及教育部學(xué)位評(píng)議、科技部重大項(xiàng)目評(píng)審專家;發(fā)表署名學(xué)術(shù)論文120余篇，其中SCI收錄論文100余篇。主要研究方向：病毒性肝炎的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、新發(fā)傳染病臨床與基礎(chǔ)及不明原因發(fā)熱與耐藥細(xì)菌感染的診斷與治療。

門診時(shí)間：周一上午（專家門診）、周三上午（著名專家門診）

“提出正確的問題，往往等于解決了問題的大半。”提對(duì)了問題，意味著我們知道要往哪個(gè)方向去尋找答案。

人類科學(xué)界的至高榮譽(yù)——諾貝爾獎(jiǎng)，無(wú)不是授給那些提出了正確問題或是解決了問題的專家。北京時(shí)間2020年10月5日17時(shí)30分，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予3位科學(xué)家：哈維·阿爾特（Harvey J. Alter）、邁克爾·霍頓（Michael Houghton）和查爾斯·賴斯（Charles M. Rice），以獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)诒透窝撞《痉矫娴拈_創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。

〇 提出正確的問題，然后找到答案，證明它

肝炎是一個(gè)困擾人類數(shù)千年的問題，比如古希臘羅馬時(shí)期的卡他性黃疸、美國(guó)南北戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期的“軍營(yíng)黃疸”。甚至在距今7000年的古人類牙齒樣本中，人們也發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒序列的存在（證明存在感染）。直到20世紀(jì)30年代，肝穿刺活檢技術(shù)成熟，人們才發(fā)現(xiàn)這種疾病的本質(zhì)是肝臟炎癥。第二次世界大戰(zhàn)以后，日益普及的輸血技術(shù)也讓輸血后肝炎的患者多了起來(lái)。自然，正確的問題出現(xiàn)了：是什么導(dǎo)致了這種肝炎？排除了大部分易于檢測(cè)的病原微生物，科學(xué)家將目光投向了病毒。

1967年，內(nèi)科醫(yī)生、科學(xué)家巴魯克·布隆伯格（Baruch Blumberg）意外發(fā)現(xiàn)乙肝抗體，進(jìn)而找到乙肝病毒，并確定其為輸血后肝炎的病因。1973年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院科學(xué)家在芬斯頓（Feinstone）的領(lǐng)導(dǎo)下，從囚犯糞便中鑒定出了甲肝病毒。一時(shí)間，全世界都看到了攻克肝炎的曙光，也意識(shí)到需要對(duì)血液制品開展病原體檢測(cè)。但很快人們發(fā)現(xiàn)，輸血后肝炎的情況并沒有減少許多，還時(shí)不時(shí)發(fā)生。背后一定還有尚未發(fā)現(xiàn)的原因！

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的哈維·阿爾特通過仔細(xì)篩選和測(cè)試，他確定觀察到的病例不能用已知的病毒來(lái)解釋，經(jīng)過一系列測(cè)試后，他發(fā)現(xiàn)這還是一種通過血液傳播的病毒在作祟。他在人類發(fā)現(xiàn)丙型肝炎的歷程中提出了正確的問題：“有一種‘非甲肝‘非乙肝的血液傳播病毒導(dǎo)致了肝炎，這種病毒是什么？”明確了研究的方向，哈維·阿爾特成為2020年諾貝爾獎(jiǎng)得主中的一員。

找到病毒的關(guān)鍵一步是對(duì)病毒進(jìn)行分離和鑒定，而這也是最艱難的一步，十幾年間毫無(wú)進(jìn)展。“丙肝病毒的感染能力很強(qiáng)，極微量的病毒就有很強(qiáng)的傳染性，這也造成了一個(gè)問題——患者血液中的病毒含量非常低，而這對(duì)于當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件來(lái)說，直接意味著檢測(cè)不到?！蹦暇┕臉轻t(yī)院副院長(zhǎng)、感染病科主任醫(yī)師吳超教授表示，由于含量很低，丙肝病毒的遺傳物質(zhì)相比于正常細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)，相當(dāng)于一座谷倉(cāng)中的一顆玻璃彈珠。

在2020年的今天，這一問題早已不是困擾科學(xué)家的瓶頸。1993年被發(fā)明出來(lái)的具有生物學(xué)里程碑意義的PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，美國(guó)著名化學(xué)家凱利·穆利斯因這項(xiàng)技術(shù)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)），可以將極其微少的遺傳物質(zhì)在體外環(huán)境復(fù)制出成千上萬(wàn)個(gè)。有了足量的材料，測(cè)序工作就可以開展，所以今天鑒定一種病毒的速度可以非?？欤鹿诓《灸鼙豢焖俅_認(rèn)也是依托于此。但在20世紀(jì)七八十年代，分離和鑒定一種病毒無(wú)異于大海撈針。1986年，美國(guó)凱龍公司（Chiron Corporation）邁克爾·霍頓的小組找對(duì)了路。小組中的華人科學(xué)家郭勁宏提出將感染樣本的RNA在細(xì)菌中進(jìn)行表達(dá)，細(xì)菌的繁殖非常迅速，這樣就可能在短時(shí)間內(nèi)得到大量的病毒RNA，讓檢測(cè)成為可能。這就相當(dāng)于將谷倉(cāng)中的玻璃彈珠復(fù)制上成千上萬(wàn)份，一篩子下去，總能找到一兩個(gè)。

他說服了邁克爾·霍頓開展嘗試，1988年，他們順利找出了病毒的一段RNA，丙肝病毒浮出水面。很快，他們厘清了病毒幾乎全部的基因組，也設(shè)計(jì)出了在血液中檢測(cè)病毒的方法。因此，霍頓成為2020年諾貝爾獎(jiǎng)得主的另一員。

提出了問題，找到了答案，最后一步是證明這個(gè)答案能夠?qū)?yīng)于提出的問題。1988年，圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究員查爾斯·賴斯對(duì)丙肝病毒進(jìn)行了某些形式的基因改造，然后將它注入實(shí)驗(yàn)猩猩的肝臟，隨后，猩猩的血液中被檢測(cè)到病毒，猩猩也出現(xiàn)了與人類肝炎高度相似的癥狀。這證實(shí)了這種病毒也是導(dǎo)致肝炎的元兇，而后他研究出了丙肝病毒的基本特征和生存模式，也制備出能讓丙肝病毒高效復(fù)制的細(xì)胞系，為如今特效藥的發(fā)明走出了關(guān)鍵的一步。基于他的貢獻(xiàn)，他也與哈維·阿爾特、邁克爾·霍頓分享了2020年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

“今天，丙型肝炎已經(jīng)是一種可以被特效藥治愈、可以便捷篩查出的疾病了，而這正是源于這三位科學(xué)家開創(chuàng)性的研究。”吳教授說道，2017年，世界衛(wèi)生組織提出到2030年消滅病毒性肝炎的目標(biāo)。而今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的授予，也希望能夠引起大家對(duì)丙型肝炎“沉默流行”的關(guān)注。

〇 沉默的流行，隱匿的危害

“丙型肝炎最大的特點(diǎn)是隱匿性，它幾乎不會(huì)引起能被充分意識(shí)到的臨床癥狀。我們遇到很多患者，可能最后已經(jīng)出現(xiàn)了肝硬化與失代償，這時(shí)候?qū)ふ以虿虐l(fā)現(xiàn)，患者可能已經(jīng)有了二三十年的丙肝病毒感染史?！眳墙淌诟嬖V我們，丙肝病毒相對(duì)于乙肝、甲肝病毒來(lái)說，它的免疫原性比較弱，進(jìn)入人體后，人體的免疫系統(tǒng)不會(huì)非常激烈地去對(duì)抗它，所以患者往往不會(huì)有急性的表現(xiàn)，在成年患者中大概率會(huì)形成一種慢性炎癥。

“極少出現(xiàn)急性重癥患者，大部分丙型肝炎患者的肝功能不會(huì)出現(xiàn)異常，或是僅有非常輕微的指標(biāo)升高，但這種肝臟損害是緩慢積累的?！眳墙淌诟嬖V我們，這種反復(fù)的損傷─修復(fù)─再損傷的循環(huán)過程，在感染的全過程中都會(huì)持續(xù)，這樣肝臟上會(huì)形成瘢痕組織，出現(xiàn)肝纖維化，然后繼續(xù)發(fā)展為肝硬化、肝癌。

感染丙肝病毒后，約15%的人可以自行清除病毒，但85%的急性患者會(huì)進(jìn)展為慢性丙型肝炎。如果未經(jīng)治療，10%～15%的患者在感染后20年左右會(huì)發(fā)展為肝硬化，晚期肝硬化進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肝衰竭或肝癌。但到肝功能出現(xiàn)失代償或肝硬化、肝癌之前，如果不進(jìn)行針對(duì)性的檢測(cè)，很難從癥狀、指標(biāo)上發(fā)現(xiàn)丙肝感染。有統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)丙肝病毒感染者的診斷率不足20%，而這些患者診斷出來(lái)的時(shí)間大多數(shù)都在感染后的10年，“這非常令人擔(dān)憂”。

也正是這種隱匿性，讓丙型肝炎可怕的“沉默流行”成為可能。“丙型肝炎患者在沒有癥狀的時(shí)期，仍然是一個(gè)傳染源，而且由于沒有癥狀，患者自己、他身邊的人、為他進(jìn)行侵入性操作的醫(yī)務(wù)人員，都有暴露風(fēng)險(xiǎn)。而被感染的人也仍然處于‘隱匿感染的狀態(tài)，進(jìn)而去感染他們周圍的人，加上沒有可用的疫苗，丙肝病毒的傳染是一個(gè)非常嚴(yán)峻的問題。”5年前，我國(guó)曾開展過丙型肝炎的流行病學(xué)調(diào)查，“當(dāng)時(shí)查出的抗體陽(yáng)性率是0.43%，14億人口中就有超過600萬(wàn)的患者，但這只是普查的陽(yáng)性率，在高危人群，比如艾滋病患者、吸毒者中，陽(yáng)性率遠(yuǎn)高于此，局部地區(qū)的感染風(fēng)險(xiǎn)也很高。從總體數(shù)據(jù)來(lái)看，我國(guó)可能有近1000萬(wàn)丙肝抗體陽(yáng)性的人群”。

〇 免疫之路暫時(shí)不通，但臨床治愈已能夠?qū)崿F(xiàn)

戰(zhàn)勝一種傳染病，“從傳染病學(xué)的角度來(lái)說，就是控制傳染源、切斷傳播途徑、保護(hù)易感者”。很多時(shí)候，保護(hù)易感者非常重要，而面對(duì)病毒最有效的方式就是疫苗。我們已經(jīng)擁有了有效率98%以上的乙肝疫苗和接近100%的母嬰阻斷技術(shù)，這使得新生兒乙肝病毒感染率已經(jīng)降至千分之幾?！八晕覈?guó)雖然乙型肝炎人群多，但我們覺得它可控;而沒有疫苗、‘沉默流行的丙型肝炎，雖然患者少一些，卻是個(gè)更棘手的問題?！?/p>

遺憾的是，丙肝疫苗的研究幾乎是失敗的。三十多年的研究，丙肝疫苗至今尚未被成功開發(fā)，這也讓丙肝疫苗與艾滋病疫苗、流感疫苗一起，被當(dāng)作疫苗開發(fā)失敗的三大典型案例。“我們知道，丙肝病毒的遺傳物質(zhì)是單鏈的RNA，屬于RNA病毒，遺傳物質(zhì)變異和漂移的速度非?？臁Ｎ覀?cè)O(shè)計(jì)疫苗有效的產(chǎn)生抗體的區(qū)域，只是在一段時(shí)間內(nèi)有效，一旦病毒發(fā)生變異就無(wú)效了。這個(gè)問題在流感乃至現(xiàn)在的新冠病毒方面都存在?！倍腋尾《臼且环NDNA病毒，它的遺傳物質(zhì)比較穩(wěn)定，變異的區(qū)域很少，而且變異發(fā)生的區(qū)域并不是免疫保護(hù)的區(qū)域，所以疫苗激發(fā)人體產(chǎn)生抗體后，一直都是有效的。這就好比丙肝病毒是一個(gè)會(huì)經(jīng)常易容又換裝的特務(wù)，我們很難將其盯住，而乙肝病毒雖然也經(jīng)常換裝，但是他的體型、樣貌卻保持不變，抗體針對(duì)這些不變的部分發(fā)揮作用，自然就能把他抓住。

可喜的是，目前我們已經(jīng)擁有了丙型肝炎特效藥物，治療效果幾乎可以達(dá)到100%，而且副作用很低，這無(wú)疑非常驚人。病毒繁殖的核心是自我復(fù)制，而復(fù)制需要足夠的原料。丙肝病毒的復(fù)制需要4種物質(zhì)，而聰明的科學(xué)家設(shè)法讓藥物騙過病毒，偽裝成原料供病毒使用，病毒使用了這種“不合格”的原料復(fù)制自己，就會(huì)導(dǎo)致繁殖失敗。這就相當(dāng)于給病毒做了一個(gè)“絕育手術(shù)”。這種藥物的原理巧妙，動(dòng)物試驗(yàn)也很成功，但這種藥最初在人體試驗(yàn)中卻遇到了挫折——口服后人體幾乎不能吸收藥物成分。

直到2007年，邁克爾·索非亞（Michael Sofia）通過兩年的努力，為原來(lái)的藥物升了級(jí)，研究出了更高效、能夠直達(dá)肝臟細(xì)胞的化合物，結(jié)果令人驚異：聯(lián)合干擾素和病毒唑或只聯(lián)合病毒唑進(jìn)行12周治療，丙型肝炎患者可達(dá)到治愈效果。為紀(jì)念索非亞的貢獻(xiàn)，這種藥物分子被命名為索非布韋（Sofosbuvir），2013 年12 月6 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)索非布韋上市。

2016年，此類藥物開始進(jìn)入中國(guó)，但一度價(jià)格非常昂貴，讓很多患者不得不尋求國(guó)外的仿制藥品。2019年，在國(guó)家醫(yī)保局主導(dǎo)的藥物談判中，3種針對(duì)丙型肝炎的新藥——艾爾巴韋格拉瑞韋片、來(lái)迪派韋索磷布韋片、索磷布韋維帕他韋片在談判中，價(jià)格平均降幅達(dá)85%以上，原本8萬(wàn)元左右的療程費(fèi)用降至萬(wàn)元以內(nèi)。目前，各地均不同程度地將丙型肝炎的治療與藥物納入醫(yī)保范疇，部分省份甚至實(shí)現(xiàn)全報(bào)銷，患者的平均治療費(fèi)用在3000元左右?！暗?，藥物的普及還有一個(gè)過程，目前很多基層單位還沒有引入這些藥物，或是暫時(shí)還無(wú)法報(bào)銷，但是隨著政策的不斷完善和落地，丙型肝炎防治的局面一定會(huì)逐步改善，患者也能得到更好的治療。”

人類已經(jīng)獲得了一種非常成功、高效的治愈方法，疫苗的研究難上加難了。“目前國(guó)際上還有團(tuán)隊(duì)在研究丙肝疫苗，但主要的研究力量和資金已經(jīng)轉(zhuǎn)向艾滋病以及乙肝疫苗的更新上?！焙芏鄧?guó)外疫苗研究學(xué)者也表示，在極高治愈率的特效藥面前，丙肝疫苗的優(yōu)先度已經(jīng)不及艾滋病疫苗和流感疫苗了。

〇 找到隱藏的患者，揪出沉默的殺手

盡管治療的難度和成本已經(jīng)大幅度降低，但限于疫苗缺失和隱匿性傳播的特點(diǎn)，丙型肝炎仍然讓人感覺“防不勝防”。吳教授告訴我們，丙肝病毒的感染途徑和乙肝病毒、艾滋病病毒高度重疊，所以這也造成了它相對(duì)的特殊人群感染情況。

“舊高危群體”——1994年以前的輸血者

在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，丙肝病毒最核心的傳播途徑是血源性傳染，主要的傳播途徑是輸血。1993年，隨著病原微生物的確定與檢測(cè)試劑的成熟，我國(guó)迅速開展了全面的輸血檢測(cè)與血液樣品檢測(cè)，“這樣到了1994年，輸血導(dǎo)致的丙型肝炎迅速下降到很低的水平?！眳墙淌谡f道，“目前臨床上如果發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者，年齡在40～50歲，甚至更大，大都能追問到1994年以前的輸血史?！?/p>

如果讀者曾在1994年以前接受過輸血，強(qiáng)烈建議及時(shí)進(jìn)行丙肝病毒核酸檢測(cè)，以排除感染風(fēng)險(xiǎn)。

“新高危群體”——吸毒者、同性戀群體、艾滋病患者等

丙肝病毒的傳播途徑與艾滋病病毒高度相似，艾滋病群體也就成為丙型肝炎的高危群體?！氨尾《臼且环N感染能力很強(qiáng)的病毒，極微小的量進(jìn)入血液，都可能造成感染，所以共用針頭或其他注射工具而造成的丙肝病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)非常高?！边@也使得吸毒者成為丙型肝炎的“重災(zāi)群”。同樣，雖然通過性傳播感染丙肝病毒的例子相對(duì)較少，但是HIV陽(yáng)性似乎會(huì)增加性病患者感染丙肝病毒的風(fēng)險(xiǎn)。

醫(yī)源性感染，不可忽視的途徑

由于病毒通過血液傳播，所以未經(jīng)過嚴(yán)格消毒、未使用一次性設(shè)備的侵入式操作也有造成丙肝病毒傳播的可能?！澳壳昂芏喾钦?guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)也開展了針灸、打耳洞、文身等有創(chuàng)操作，如果消毒不嚴(yán)格，這些設(shè)備就可能造成丙肝病毒的傳播?！绷硪环矫?，部分醫(yī)院可能在感染管理和消毒制度方面出現(xiàn)偏差，尤其是相對(duì)偏遠(yuǎn)、落后地區(qū)或是基層管理不嚴(yán)格的醫(yī)院、診所，仍沒能嚴(yán)格落實(shí)一次性設(shè)備的使用問題和消毒問題，這就可能導(dǎo)致聚集性的丙肝病毒感染?！霸?jīng)在基層見過一些大面積感染的‘丙肝村，溯源后發(fā)現(xiàn)，就是因消毒不嚴(yán)格、共用注射針頭的診所導(dǎo)致的傳播事件。”2019年5月，江蘇省東臺(tái)市人民醫(yī)院發(fā)生了69名血透患者感染丙肝病毒的事件，這就是由于血透設(shè)備消毒不充分、院感管理制度落實(shí)不嚴(yán)格所致。

〇 到2030年，力爭(zhēng)消滅丙型肝炎

在2017年的世界肝炎日，世界衛(wèi)生組織提出，在2030年要基本消除乙型肝炎與丙型肝炎的危害。如何做到消除，有一個(gè)相關(guān)的指標(biāo)：發(fā)現(xiàn)率達(dá)到90%，治療和有效率要達(dá)到80%以上，死亡率要下降65%以上。“這對(duì)于我國(guó)來(lái)說難度并不低，對(duì)乙型肝炎，可以用這10年大力推進(jìn)免疫阻斷計(jì)劃，在成人之間進(jìn)行篩查，難度雖大但希望亦然。”但是，在丙型肝炎方面，患者是潛在的，往往是“等待被發(fā)現(xiàn)”。一方面需要更多人引起重視，主動(dòng)去接受篩查，另一方面，衛(wèi)生主管部門與醫(yī)院也要開展更多、更積極的工作。

“包括南京鼓樓醫(yī)院，許多醫(yī)院已經(jīng)開展丙型肝炎的清除計(jì)劃。如果在院內(nèi)篩查到丙型肝炎的患者，感染科就持續(xù)追蹤這位患者的去向，動(dòng)員他接受RNA的檢測(cè)，如果確診，由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行單通道的服務(wù)，為他的家庭成員與密切接觸人員開展篩查工作?！眳墙淌诟嬖V我們，如果能夠通過醫(yī)院的努力，找到一位患者然后治愈他，不僅是挽救這位患者本身，更是減少了一個(gè)傳染源，可以保障更多人獲得安全。

“在當(dāng)下，丙型肝炎已經(jīng)是一種檢測(cè)非常方便、可以徹底治愈、治療費(fèi)用可以接受的疾病了，高危人群一定要及時(shí)檢測(cè)?！眳墙淌谔嵝选?/p>

需要注意的是，確診患者治愈后普遍仍具有易感性，所以并不是治愈即可高枕無(wú)憂?！凹膊〉闹斡皇且环矫妫袛鄠鞑ネ緩?，比如遠(yuǎn)離不潔的有創(chuàng)操作、避免共用針頭與剃須刀等、提倡單一伴侶與保護(hù)性性交，改變?cè)胁话踩纳罘绞剑潜苊舛胃腥镜闹刂兄?，這對(duì)健康人群預(yù)防感染也非常重要?！?/p>

（編輯? ? 王? ? 崠、楊小龍）