CRISPR的歷史、現(xiàn)在與未來(lái)

文｜馬 迪

像許多學(xué)科一樣，生物學(xué)家們研究得越深入，就越發(fā)現(xiàn)生命的復(fù)雜玄妙。

曾經(jīng)，生物學(xué)只是一門(mén)探索性的觀察實(shí)驗(yàn)科學(xué)。20世紀(jì)初，人們剛剛搞清楚狗流口水是因?yàn)闂l件反射，誰(shuí)也沒(méi)想到，僅僅50年后生物學(xué)就進(jìn)入了分子時(shí)代—DNA是一道光，如此美妙，祖先的奧秘、進(jìn)化的密碼、疾病的根源……雖然眾說(shuō)紛紜，但一切都正在變得可以解釋。

光是理解當(dāng)然不夠，重要的是如何著手改變。在基因編輯技術(shù)發(fā)展的早期，生物學(xué)家們耗費(fèi)大量時(shí)間將基因加載到用來(lái)目標(biāo)細(xì)胞里，這是一個(gè)耗時(shí)耗力、堪稱“勞動(dòng)密集型”的過(guò)程，直到2012年CRISPR的橫空出世。

“CRISPR是什么”？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，它是一種革命性的、強(qiáng)大的新型基因編輯工具，可以精確定位和切割任何種類(lèi)的遺傳物質(zhì)，是修改地球上任何生物（包括人類(lèi)）生命密碼的最快、最簡(jiǎn)單和最便宜的方法。

CRISPR的本義是廣泛分布在微生物中的一系列重復(fù)的DNA序列，是細(xì)菌用來(lái)保護(hù)自己免受病毒攻擊的防御系統(tǒng)。簡(jiǎn)而言之，細(xì)菌利用這些基因序列來(lái)“記住”攻擊它們的“敵人”，并將“敵人”的DNA整合到自己的基因組中，由此獲得對(duì)特定“敵人”的免疫力。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這個(gè)過(guò)程中，位于CRISPR附近的基因（被稱為Cas，CRISPR相關(guān)基因）會(huì)產(chǎn)生特殊的酶，能夠切割DNA，尤其是CRISPR-Cas9，能夠在動(dòng)物體內(nèi)執(zhí)行這種操作，仿佛一把“分子手術(shù)刀”，可以在DNA中產(chǎn)生雙鏈斷裂，以便插入新的DNA片段取而代之。

CRISPR使生物學(xué)比以往任何時(shí)候都更具有可編程性。甚至有業(yè)內(nèi)人士宣稱，生物學(xué)將是下一個(gè)偉大的計(jì)算平臺(tái)：DNA是代碼，CRISPR是編程語(yǔ)言。

雖然還處于早期階段，自最初發(fā)現(xiàn)CRISPR以來(lái)，其應(yīng)用的領(lǐng)域迅速擴(kuò)大。由于非常容易建立和使用，各個(gè)領(lǐng)域的研究人員都可以利用CRISPR，尤其是非動(dòng)物相關(guān)領(lǐng)域。

目前，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)基因編輯作物幾乎沒(méi)有任何抵觸情緒，比如美國(guó)農(nóng)業(yè)部就一路大開(kāi)綠燈。2016年，被改造成耐褐變的白色蘑菇成為第一個(gè)通過(guò)美國(guó)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)的CRISPR編輯的有機(jī)體。

從一個(gè)更廣闊的視角看，基因編輯可以使種植更加高效，緩解全球糧食短缺等等。由于氣候變化的影響，我們也急需使用CRISPR保護(hù)糧食和農(nóng)產(chǎn)品免受新細(xì)菌的侵害，更加耐旱、耐澇、耐熱、耐寒，攜帶更多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可以保存更長(zhǎng)時(shí)間等等。

在動(dòng)物研究領(lǐng)域，小鼠是哺乳動(dòng)物中理想的實(shí)驗(yàn)對(duì)象?？茖W(xué)家多用其來(lái)研究如何定位疾病、缺陷基因以及如何消除它們。在CRISPR技術(shù)改造的“動(dòng)物園”里，已經(jīng)有了抗瘧疾的蚊子、能精準(zhǔn)控制顏色的錦鯉、能生不令人過(guò)敏雞蛋的雞、瘦肉更多脂肪更少的豬、快速生長(zhǎng)的三文魚(yú)……下一個(gè)目標(biāo)會(huì)是誰(shuí)呢？

當(dāng)然最具有爭(zhēng)議的，無(wú)疑是編輯人類(lèi)DNA的CRISPR實(shí)驗(yàn)。使用CRISPR進(jìn)行人體治療時(shí)，安全性是最大的問(wèn)題。災(zāi)難性的結(jié)果之一是脫靶效應(yīng)。雖然操作和效率都得到了提升，但CRISPR不能保證每次都準(zhǔn)確匹配被剪斷的基因，DNA損傷修復(fù)的時(shí)候也可能出現(xiàn)意外。就像出軌的列車(chē)，單個(gè)基因編輯可能導(dǎo)致基因組中其他地方發(fā)生意外，導(dǎo)致組織異常生長(zhǎng)。

另一個(gè)問(wèn)題是馬賽克生成的可能性。在CRISPR治療后，患者可以混合編輯和未編輯的細(xì)胞，即“馬賽克”。隨著細(xì)胞不斷分裂和復(fù)制，一些細(xì)胞可能會(huì)被修復(fù)，而其他細(xì)胞則不會(huì)被修復(fù)，最后可能會(huì)引發(fā)患者免疫系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

除了治療，再進(jìn)一步思考就會(huì)面臨倫理的考驗(yàn)。與任何新技術(shù)一樣，研究人員不確定CRISPR的整個(gè)影響范圍。一般來(lái)說(shuō)，每個(gè)基因有50%的機(jī)會(huì)被遺傳給后代，但基因編輯卻可以用來(lái)確保某種基因有更大的遺傳幾率。通過(guò)生態(tài)系統(tǒng)造成的多米諾骨牌效應(yīng)是無(wú)法預(yù)測(cè)的。

如果改造了一個(gè)人的皮膚、大腦、肌肉等細(xì)胞，會(huì)不會(huì)傳遞給后代？會(huì)不會(huì)修改生殖細(xì)胞（卵子或精子），選擇我們想要遺傳給后代的基因？如果未來(lái)我們知道了每個(gè)基因的作用和位置，按照這種邏輯，父母會(huì)不會(huì)想要“設(shè)計(jì)”一個(gè)完美的孩子？身高、膚色、性格和智商？

當(dāng)技術(shù)可以改變生命法則時(shí)，其影響是深遠(yuǎn)的。我們唯一可以確定的是人類(lèi)已經(jīng)開(kāi)始了對(duì)終極的探索，沒(méi)有人知道這輛高速列車(chē)將會(huì)馳向何方。