古代醫(yī)籍肺癰方劑用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析?

袁思成 芮慶林

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

現(xiàn)代臨床各類微生物感染性肺炎越發(fā)常見。同時(shí)隨著社會(huì)老年化的推進(jìn)，以及多種創(chuàng)傷性治療及操作和抗生素的廣泛使用、耐藥菌廣泛流行，耐藥菌問題也越發(fā)嚴(yán)重。難治性的肺部感染，特別是耐藥菌感染的重癥肺炎，成為了急診及重癥監(jiān)護(hù)室病區(qū)的主要死亡原因之一，是目前臨床所需要急迫應(yīng)對和解決的難題。隨著研究的深入，重癥肺炎的中醫(yī)藥治療取得了初步的療效，并且具有多靶點(diǎn)、無副作用、整體性強(qiáng)等特點(diǎn)，對臨床診療產(chǎn)生了積極的意義。《中醫(yī)方劑大辭典》是中醫(yī)學(xué)古代方劑集大成之作，詳細(xì)收錄了秦漢至近現(xiàn)代（1986年）的1 800余本古籍著作及文獻(xiàn)中確有所名的方劑，總計(jì)9萬余首，其中絕大多數(shù)方劑成于1949年之前，是方劑學(xué)方面的巨著，也是古代醫(yī)家寶貴經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。筆者以《中醫(yī)方劑大辭典》為檢索源，將統(tǒng)計(jì)學(xué)運(yùn)用于中醫(yī)古方研究，對數(shù)字資料搜集、整理，利用頻數(shù)、關(guān)聯(lián)、聚類分析等統(tǒng)計(jì)方法，深入發(fā)掘古方中蘊(yùn)含的用藥規(guī)律，為當(dāng)今中醫(yī)藥治療疑難性肺部感染及進(jìn)一步機(jī)制研究尋找可靠的中醫(yī)古方古藥。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 為尋找治療肺炎的相關(guān)中藥，經(jīng)《中西醫(yī)病名對照大辭典》[1]查詢，可將該病大致歸于風(fēng)溫肺熱、咳嗽、肺癰等，故根據(jù)《中醫(yī)方劑大辭典》[2]第一版第11冊中的主要病證索引，選取肺癰的方劑進(jìn)行錄入。

1.2 文獻(xiàn)選擇原則 在選擇“肺癰”的方劑時(shí)遵循以下原則。1）納入標(biāo)準(zhǔn)：必須為內(nèi)治范疇的處方；有確切的方劑名稱、藥物組成；為了保證方劑錄入的客觀性，排除人為主觀因素，首選有證候描述，明確為治療肺癰的方劑；若方劑名字不同，但用藥內(nèi)容一致的，只錄入一方，若方劑是在主方基礎(chǔ)上加減而來，只錄入主方。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物指代不明確的方劑；非水煎制劑以及外用中藥；反復(fù)出現(xiàn)相同方藥，不同名的方，不重復(fù)納入。

1.3 檢索方式 根據(jù)《中醫(yī)方劑大辭典》第1版，第11冊中的主要病證索引，選取肺癰的方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。

1.4 藥物名稱、劑量規(guī)范化處理 按照《中藥學(xué)》[3]《中藥大辭典》[4]的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范處理；同時(shí)參考《常用中藥名與別名手冊》[5]進(jìn)行規(guī)范。對于入藥部位不同，但功效相差不大合并為一種，如栝樓、瓜蔞皮、瓜蔞仁合并為瓜蔞。

1.5 炮制方法規(guī)范化處理 藥物進(jìn)行炒炭、炒黑處理的不考慮炮制，均統(tǒng)一為一種。若由于炮制方法不同而明顯影響藥物性味歸經(jīng)的，并且臨床運(yùn)用有明顯差異的則分為不同的藥物，如“炙甘草”“生甘草”；如“生地”“熟地”。

1.6 數(shù)據(jù)分析和處理 應(yīng)用WPS2019（EXCEL）按照格式（方名、中藥、功效、四氣五味、歸經(jīng)）建立方劑庫，并對中藥采用二項(xiàng)分類（藥物出現(xiàn)為1，無出現(xiàn)為0）、采用SPSSStatistic20進(jìn)行頻率、聚類分析；將使用頻數(shù)＞14的中藥，使用SPSS Modeler14.1，創(chuàng)建Apriori模型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，并建立“網(wǎng)絡(luò)圖”節(jié)點(diǎn)，其中關(guān)聯(lián)分析是一種對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)挖掘十分合適的電腦自動(dòng)學(xué)習(xí)總結(jié)方法。而Apriori算法為頻繁項(xiàng)集算法。研究中設(shè)置的最低支持度多以10%，最小置信度為80%，會(huì)對相關(guān)藥物分別進(jìn)行多階的分析，需一定頻數(shù)的藥物組才可取得有效的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

2 結(jié) 果

筆者對《中醫(yī)方劑大辭典》檢索，經(jīng)過方劑篩選和分類，共搜集到有明確辨證的治療肺癰的方劑180張，涉及中藥128味，出現(xiàn)頻次為1 378次。應(yīng)用SPSS Statistic20進(jìn)行頻率描述，在所有藥方使用的128種藥物中，最少出現(xiàn)1次，最多出現(xiàn)73次，其中有97味中藥出現(xiàn)頻次為1次，37味為2次，17味3次，12味4次，5味5次，5味6次。10味7次，5味8次，4味9次，5味10次，3味13次。其中桔梗、生甘草、貝母、杏仁、薏苡仁、桑白皮等出現(xiàn)頻率在15次以上，占所有使用藥味的59.37%，具體使用頻次及百分比見表1。

表1 高頻藥物頻數(shù)表（頻數(shù)≥15）

2.1 高頻藥物性味歸經(jīng)分布 見表2。對高頻的26味中藥四氣五味進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)藥味以苦、甘為主，藥性以寒居多，歸經(jīng)以肺、胃、脾三經(jīng)為主。

表2 高頻藥物性味歸經(jīng)表（頻數(shù)≥15）

2.2 藥物聚類分析結(jié)果 對應(yīng)用頻率≥1%的中藥運(yùn)用系統(tǒng)聚類法進(jìn)行核心藥物的分析和提取，由聚類分析的結(jié)果提取到核心藥物組，詳見圖1。

圖1 藥物聚類分析樹狀圖

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)度分析 關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖采用SPSSModeler 14.1建立節(jié)點(diǎn)圖，網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果中，強(qiáng)鏈接藥物對的網(wǎng)絡(luò)線粗細(xì)與關(guān)聯(lián)頻數(shù)為正比關(guān)系，關(guān)聯(lián)數(shù)越大，線條越粗，相反則越細(xì)。見圖2。

圖2 高頻藥物關(guān)聯(lián)度網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 藥物使用規(guī)則 建立Apriori關(guān)聯(lián)模型，最低支持度為10%，最小置信度為80%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)支持度為10.119%～19.048%，置信度為80%～94.737%，提升效率為1.988～2.464倍，部署能力為0.595%～2.976%，具體規(guī)則內(nèi)涵（以表格中首條為例）：使用薏苡仁-貝母-桔梗和生甘草的方藥為19個(gè)，占全部處方的11.31%，這些處方中，有94.737%的處方使用了薏苡仁-貝母-桔梗。推測潛在組合，同時(shí)使用這些藥物的處方所占比例為10.714%，并且若同時(shí)應(yīng)用生甘草、桔梗、貝母、薏苡仁，會(huì)使臨床有效的可能提升2.242倍，其余藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見表3。

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

3 討論

肺癰屬于中醫(yī)學(xué)內(nèi)癰之范疇。其癥狀常見有咳嗽、胸痛、發(fā)熱、咯吐腥臭濁痰等，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之肺膿瘍、化膿性感染等嚴(yán)重肺部感染常與之參考使用[6]。肺癰之名首見于《金匱要略》[7]，其中記載“咳而胸滿振寒……時(shí)出濁唾腥臭……為肺癰”，根據(jù)是否成膿，分用葶藶大棗瀉肺湯與桔梗湯調(diào)治，唐代孫思邈則在《備急千金要方》[8]首創(chuàng)葦莖湯，臨床沿用至今。到清代的《雜病源流犀燭》則提出治療該病以“清熱滌痰”為主。清代喻昌“以清肺熱，救肺氣”為主?，F(xiàn)代大多肺癰以分期論治，著重加強(qiáng)清肺熱、化熱痰、解肺毒，均與現(xiàn)代肺炎等肺部感染治療的原則一致，并且取得了良好臨床療效。

經(jīng)過頻率描述分析發(fā)現(xiàn)桔梗、生甘草、貝母、杏仁、薏苡仁、桑白皮等是治療肺癰的主要藥物，可見與古方葦莖湯、桔梗甘草湯等相近，主要在于肺熱、化熱痰、解肺毒。李軻等[9]以《中醫(yī)古籍肺熱病數(shù)據(jù)庫》為主要檢索源，分析肺熱病的主要中藥及常用方劑時(shí)發(fā)現(xiàn)主要的藥物也是甘草、桑白皮、麥門冬、杏仁、桔梗等，與之大致相近。潘家文等[10]收集近年臨床文獻(xiàn)中治療老年肺炎的處方，利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件分析發(fā)現(xiàn)主要的藥物也是甘草、黃芩、茯苓、桔梗、杏仁、貝母等，而楊福雙等[11]在研究小兒肺炎文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，用藥以甘草、杏仁、黃芩、麻黃、桔梗等為主，雖有因?yàn)槟挲g而影響疾病特點(diǎn)及用藥情況，但總體上仍舊一致。

聚類分析找出了主要的藥物組，有解毒排膿組：薏苡仁配生甘草、桔梗。有清肺化痰組：杏仁、貝母同桑白皮。有健脾補(bǔ)氣組：人參和炙甘草。有止咳平肺組：葶藶子，金銀花，紫菀，款冬花。有補(bǔ)陰清熱組：玄參、天冬、麥冬、生地黃。還有補(bǔ)血行氣組：當(dāng)歸、黃芪等。可見肺癰古方中，以攻毒排膿為首要，但會(huì)根據(jù)實(shí)際辨證而調(diào)整搭配健脾、補(bǔ)陰、行氣活血等，突顯了中醫(yī)藥辨證靈活，全面多靶點(diǎn)的治療思路，正因如此，在配合中醫(yī)藥治療現(xiàn)代肺部感染之時(shí)，無論是細(xì)菌感染，還是病毒感染，抑或是多重“混合感染”，在療效及預(yù)后方面均有不錯(cuò)的效果[12-14]。

關(guān)聯(lián)分析后，在預(yù)測藥物聯(lián)合使用方面發(fā)現(xiàn)11條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中生甘草、薏苡仁-桔梗（支持度最高）；生甘草、薏苡仁-貝母-桔梗（置信度最高）為核心藥組。發(fā)現(xiàn)均以桔梗甘草湯組成為主，配合薏苡仁化膿排膿清熱，同時(shí)健脾扶正，再合浙貝母清熱化痰以助排膿，或以川貝母滋陰清肺熱以解癰毒，這與臨床運(yùn)用一致，還可見金銀花、瓜蔞，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)均對肺部炎癥有良好的臨床療效[15-16]。

通過運(yùn)用現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘等方法研究中醫(yī)古籍古方，對于我們繼承與發(fā)揚(yáng)傳統(tǒng)中醫(yī)藥精髓有著巨大的幫助，可以幫我們發(fā)現(xiàn)古代醫(yī)家或者現(xiàn)代中醫(yī)大家的遣方用藥規(guī)律，為現(xiàn)代臨床及科研提供相對真實(shí)可靠的理論依據(jù)及信息。筆者通過對《中醫(yī)方劑大辭典》中治療肺癰的方劑進(jìn)行現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)分析，一方面欲總結(jié)整理古方治療肺癰的藥物、藥對，豐富臨床運(yùn)用及治療方法，在這過程中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果與傳統(tǒng)理論一致，并且希望結(jié)合古方中運(yùn)用的藥物，通過不斷的臨床運(yùn)用及療效反饋，增強(qiáng)中醫(yī)藥治療重癥肺部感染的療效，尋找抗耐藥中藥及方劑，并不斷研究其療效機(jī)制。另一方面也認(rèn)識(shí)到此類數(shù)據(jù)挖掘都有或多或少的不足和限制，最大的限制在于中醫(yī)古籍古方的記載比較凌亂，臨床療效的真實(shí)性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)中醫(yī)藥在運(yùn)用中有明顯的辨證分型等靈活因素，本文以“辨病論治”為主，在所有肺癰治法中提取最核心關(guān)鍵的藥物，但仍不免有結(jié)果的偏差。同時(shí)也沒有充分反映其余病機(jī)的治療方藥，如陽虛、腎虛等正氣不足型的肺癰，虛熱型的肺癰等，但這些在古籍古方中均有記載。數(shù)據(jù)挖掘可發(fā)現(xiàn)普遍的用藥規(guī)律，針對專方專藥可選擇性使用，但不可陷入機(jī)械的“套用”主義。臨床運(yùn)用中以病患實(shí)際辨證情況為主，同時(shí)不斷加強(qiáng)臨床療效觀察，在真實(shí)性療效的基礎(chǔ)上再做進(jìn)一步的數(shù)據(jù)挖掘分析，或許會(huì)發(fā)現(xiàn)更加準(zhǔn)確、有意義的數(shù)據(jù)結(jié)果。