青春期多囊卵巢綜合征診療的研究進(jìn)展

張國偉 于海瑞 付美琦 李志茹 楊琳 向梅

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種慢性、異質(zhì)性的遺傳性疾病，目前在青春期女性中占主導(dǎo)地位。盡管進(jìn)行了數(shù)十年的研究，PCOS的病因仍不清楚[1]，可能是遺傳和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用。青春期PCOS主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、高雄激素血癥、多毛、痤瘡、肥胖[2]，如果青春期PCOS未及時得到正確地診斷和治療，可導(dǎo)致生殖功能障礙、代謝紊亂以及心血管疾病、2型糖尿病和子宮內(nèi)膜癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生[3]。因此，及時診斷與治療青春期PCOS，可有效改善成年期的生殖功能，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。

一、青春期PCOS的臨床表現(xiàn)

1. 月經(jīng)失調(diào)、月經(jīng)不規(guī)則：月經(jīng)初潮是青春期女性在成長和發(fā)育過程中開始進(jìn)入性成熟的重要標(biāo)志。正常青春期女性容易出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)，且多數(shù)為無排卵型，不規(guī)則的月經(jīng)周期可以由無排卵引起，但月經(jīng)周期不規(guī)則的女孩也可以排卵[4]。大多數(shù)女孩在3～5年后達(dá)到正常的月經(jīng)周期。而青春期PCOS表現(xiàn)為月經(jīng)初潮后月經(jīng)不調(diào)、紊亂[5]，這通常被認(rèn)為是一種短暫的生理過渡現(xiàn)象而被忽視。所以，青春期月經(jīng)稀發(fā)可能并非是短暫生理過渡期，而是PCOS的早期征象。若青春期少女月經(jīng)來潮2年后尚未建立規(guī)律的月經(jīng)周期，仍有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，可能為青春期PCOS[6]，或應(yīng)就醫(yī)以排除功能性和器質(zhì)性病變。

2. 高雄激素血癥：PCOS在青春期的主要表現(xiàn)之一是高雄激素血癥，青春期本身可能具有生理性雄激素過多癥[7]，加之患者對 PCOS缺乏了解，因此，很容易被忽略。睪酮的測量是最常見的激素測定，用于記錄高雄激素血癥[8]。硫酸去氫表雄酮(DHEAS)水平也可用于篩選高雄激素血癥的原發(fā)性腎上腺來源[9]。

3. 多毛和痤瘡：PCOS是青春期多毛癥的最常見原因，種族或遺傳差異可能會影響多毛癥的程度[10]。輕度多毛癥可能不是高雄激素血癥的標(biāo)志，但與其他癥狀(例如月經(jīng)不調(diào))相關(guān)的，則雄激素過量的可能性大。中度至重度多毛癥是青春期女性高雄激素血癥的臨床癥狀[11]。雖然痤瘡是青春期的常見問題，但它通常是短暫的，可能并不表示雄激素過多癥。中度和重度痤瘡的特征在于較大皮膚區(qū)域中的粉刺和炎性病變的數(shù)量增加，青春期女性嚴(yán)重痤瘡的預(yù)測因素包括家族史、種族、早期發(fā)育痤瘡、更高的體重指數(shù)、環(huán)境因素、月經(jīng)異常的存在和血清雄激素水平升高[12]，嚴(yán)重的痤瘡更可能是病理性和雄激素過多癥的臨床癥狀[13]。

4. 肥胖：流行病學(xué)顯示，肥胖者青春期PCOS發(fā)病率明顯高于正常體重者。肥胖減少性激素結(jié)合球蛋白，并增加青春期前和青春期的游離睪酮、脫氫硫酸表雄酮、總睪酮和胰島素的分泌。此外，肥胖導(dǎo)致細(xì)胞因子和炎癥因子的異常，并且肥胖的青春期PCOS患者中腫瘤壞死因子-α、超敏C-反應(yīng)蛋白和瘦素顯著增加，這些因子加重了胰島素抵抗并影響卵巢體積和卵泡發(fā)育[14]。

5. 胰島素抵抗/高胰島素血癥：在PCOS的背景下，青春期本身可能在胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥的分子起源中起重要作用[15]。青春期中期青少年胰島素敏感性暫時下降，這種短暫的 IR和高胰島素血癥歸因于生長激素和 IGF-1濃度在這一生長期增加。為了提供更多的氨基酸，青春期PCOS中的IR和高胰島素血癥可能比成人PCOS表現(xiàn)的更輕微。但患有PCOS的女性患糖耐量異常和2型糖尿病的風(fēng)險很高[16]。

6. 超聲-多囊卵巢形態(tài)學(xué)改變：近幾年，經(jīng)腹超聲( TAUS)成為青少年 PCOS中較熱的話題，對于青春期少女采用經(jīng)陰道超聲(TVUS)檢查多囊卵巢形態(tài)學(xué)[17]是不合適的，其中很少有性行為活躍。許多人認(rèn)為TAUS檢查利用較低頻率的探針，由于腹部肥胖而更容易衰減，并且與TVUS相比被認(rèn)為產(chǎn)生較差質(zhì)量的圖像。然而，最近利用更新的超聲技術(shù)的研究在TAUS報告了卵泡數(shù)[18]，發(fā)現(xiàn)BMI與圖像質(zhì)量無關(guān)[19]。卵巢形態(tài)學(xué)不僅可能與患有PCOS的青少年不同，而且還反映了這種情況下癥狀的嚴(yán)重程度[20]。這可能特別有助于確定那些生殖和代謝合并癥風(fēng)險增加的青少年，但是超聲卵巢成像用于評估青少年 PCOS的生殖或代謝紊亂的效用也僅僅是剛開始被探索，TAUS在評估青少年卵巢形態(tài)方面的相關(guān)性尚未被廣泛接受[21]。

多囊卵巢形態(tài)(PCOM)雖然被列為成人 PCOS的關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]，但目前不推薦用于青少年的診斷，因為它基于兩個參數(shù)[22]，這些參數(shù)在健康的青春期女性中常見[23]：一個標(biāo)準(zhǔn)是卵巢體積>10 cm3，這在月經(jīng)初潮后卵巢體積增加的青少年中可以觀察到；另一個標(biāo)準(zhǔn)是卵巢卵泡或囊腫的數(shù)量(>12)，這在健康的月經(jīng)初潮的女孩中很常見。因此，對于青春期PCOS，可能存在卵巢多囊性形態(tài)學(xué)改變，但單獨的PCOM不能用于診斷青春期PCOS。

二、青春期PCOS的診斷

2011年澳大利亞 PCOS基于證據(jù)的指南[24]、2012年國際循證研討會和2013年內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南[25]強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用成人標(biāo)準(zhǔn)診斷青春期 PCOS的問題。因為許多青少年在青春期時期表現(xiàn)出生理性月經(jīng)不規(guī)律和雄激素過多的跡象(例如痤瘡)。此外，正常的青春期卵巢形態(tài)與PCOS女性的形態(tài)重疊，在青春期PCOS的診斷存在爭議。這一問題已在所有成人共識和迄今為止所寫的聲明中得到承認(rèn)[12]。

目前，國際兒科和青少年專業(yè)學(xué)會的一份共識文件[26]闡述青春期PCOS的診斷取決于排卵功能障礙和雄激素過多，同時，應(yīng)排除雄激素水平升高的其他原因(包括先天性腎上腺增生，庫欣綜合征和分泌雄激素的腫瘤等)引起排卵障礙的其他疾病(如高催乳素血癥、卵巢早衰或下丘腦-垂體性閉經(jīng)、甲狀腺功能障礙)，一般不建議應(yīng)用超聲診斷青春期PCOS，因為青春期PCOS的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不清楚。

青春期排卵功能障礙的證據(jù)：(1)在月經(jīng)初潮后的第一年，連續(xù)月經(jīng)間隔>90 d;(2)初潮后2年或以上月經(jīng)周期持續(xù)<21 d或>45 d;(3)15歲以下或乳房發(fā)育2～3年月經(jīng)未初潮。

雄激素過多的證據(jù)：初潮后2年以上的青春期女性的雄激素過多癥狀(炎癥性痤瘡、多毛癥、禿發(fā)和/或月經(jīng)不規(guī)則)的嚴(yán)重程度和持續(xù)性，以及充分測量的高雄激素水平，將支持青少年的診斷，在可靠的參考實驗室中確定的血清總睪酮/或游離睪酮水平的持續(xù)升高作為具有 PCOS癥狀的青春期女性生化雄激素過量的最佳證據(jù)。雖然在月經(jīng)初期被認(rèn)為是孤立的輕度多毛癥，但中度至重度多毛癥被認(rèn)可為雄激素過量的臨床證據(jù)，因為持續(xù)性痤瘡對局部治療無反應(yīng)。

因此，青春期PCOS的診斷目前依賴于排卵功能障礙和雄激素過多的證據(jù)[10]，而在診斷評估期間可以推遲卵巢成像，直到獲得PCOM的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。

三、青春期PCOS與其他疾病的相關(guān)性

PCOS與顯著的代謝和心理疾病相關(guān)。代謝綜合征、葡萄糖耐量降低和2型糖尿病在PCOS青少年中更為常見，PCOS往往伴隨胰島素抵抗和高胰島素血癥的高患病率，患有PCOS的青少年經(jīng)常受到痤瘡、多毛癥、黑棘皮病和肥胖癥等美觀的困擾，而這一切發(fā)生在心理發(fā)展的一個特別脆弱階段。PCOS的心理影響也不容忽視[27]，PCOS女性患抑郁癥的比例為40%，尤其是年輕女孩，抑郁和焦慮在 PCOS女性中很常見，但往往被忽視，會導(dǎo)致身體紊亂及許多心理問題。因此，PCOS不僅存在與生殖相關(guān)的問題，而且隨著患者年齡的增加也具有相關(guān)的代謝和心理健康風(fēng)險。

四、青春期PCOS的治療

青春期PCOS傳統(tǒng)治療方案主要控制無排卵和高雄激素癥狀，而新研究往往基于每位患者的表現(xiàn)、需求和偏好進(jìn)行個性化治療，同時平衡潛在的副作用[28]。治療目標(biāo)包括短期目標(biāo)和長期目標(biāo)，短期目標(biāo)主要是控制多毛、痤瘡及體重，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期等癥狀，長期目標(biāo)主要是預(yù)防肥胖、不孕、糖尿病、子宮內(nèi)膜增生和心臟病。應(yīng)充分重視和治療患有內(nèi)分泌失調(diào)和代謝異常的青春期女性。

1. 非藥物治療：(1)生活方式的改變?nèi)匀皇浅睾头逝智啻浩赑COS的非藥物治療第一線。生活方式干預(yù)措施應(yīng)基于限制熱量的飲食、行為療法和鍛煉。綜合減肥和體育鍛煉可以使體重減輕，進(jìn)而調(diào)整月經(jīng)周期，改善雄激素過多，降低心臟代謝風(fēng)險[29]，建議青春期女性改善生活方式，減少碳水化合物的攝入量，健康飲食和預(yù)防久坐，并進(jìn)行定期鍛煉。

(2)心理和行為干預(yù)方法主要用于緩解 PCOS患者的抑郁，特別是在青少年階段，PCOS青少年極度精神壓力和抑郁的原因是青春期出現(xiàn)多毛癥、肥胖和痤瘡等令人尷尬的癥狀。醫(yī)護(hù)人員及患者的親朋好友都應(yīng)該與其進(jìn)行心靈溝通，給予心理安慰及鼓勵，使患者減輕心理壓力和抑郁情緒。

2. 藥物治療：(1)聯(lián)合口服避孕藥(COC)是PCOS的首選藥物療法，因為COC可以解決這種病癥的許多癥狀[30]。COC可以調(diào)節(jié)月經(jīng)不調(diào)，包括閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)過多和異常子宮出血( AUB)，雌激-孕酮的組合抑制內(nèi)源性下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸，導(dǎo)致卵巢雄激素生成減少，COC增加性激素結(jié)合球蛋白，從而進(jìn)一步降低雄激素過量，COC的孕酮成分還可以防止無對抗的雌激素作用并防止子宮內(nèi)膜增生。通常在最初的2至3個月內(nèi)可觀察到月經(jīng)模式的改善，高雄性血癥也顯示出改善，并且在治療的第三個月后可以重新檢查睪酮水平。使用COC治療的持續(xù)時間尚未明確，有人建議，經(jīng)過一年或多年的治療后，可考慮進(jìn)行COC試驗，以恢復(fù)下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸并觀察自發(fā)性月經(jīng)規(guī)律是否恢復(fù)。然而，這種益處尚未確定，必須權(quán)衡潛在的懷孕風(fēng)險[10]。

(2)周期性孕激素治療。在月經(jīng)后半周期使用孕激素，可調(diào)節(jié)月經(jīng)并能有效保護(hù)女性子宮內(nèi)膜，對LH過高分泌也有一定抑制作用。孕激素適用于無明顯高雄激素血癥及胰島素抵抗患者，因其對卵巢軸影響較小，故更適用于青春期患者，周期性應(yīng)用可預(yù)防子宮內(nèi)膜增生。目前，常用的藥物有地屈孕酮及微?；S體酮，需至少2個月服用1次保證撤退性出血1次，以確保內(nèi)膜周期性脫落。

(3)對于患有2型糖尿病或糖耐量異常的PCOS女性，建議使用二甲雙胍[30]。二甲雙胍可以增加患者對胰島素的敏感性，同時還可以減少肝臟合成的葡萄糖量，從而可以使血胰島素含量降低，使患者體內(nèi)的雄激素水平得到改善。最近一項關(guān)于評估二甲雙胍與COC用于治療青少年P(guān)COS的隨機(jī)對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與COC一樣可有效治療多毛癥，二甲雙胍在減輕體重和改善血糖異常方面優(yōu)于COC，但COC對于月經(jīng)調(diào)節(jié)是優(yōu)選的，但是整體數(shù)據(jù)質(zhì)量較差，需要進(jìn)行未來的高質(zhì)量研究，以更好地解決青少年P(guān)COS治療的關(guān)鍵問題[10]。

(4)螺內(nèi)酯是一種有效的抗雄激素，可與COC或二甲雙胍聯(lián)合使用改善多毛皮膚癥狀。螺內(nèi)酯可以改善月經(jīng)不調(diào)和高雄激素血癥的皮膚表現(xiàn)，但它不會改善代謝異常。由于螺內(nèi)酯是一種潛在的致畸因子，因此，必須在性活躍的青少年中與有效的避孕藥聯(lián)合使用。在一項探索性研究中，據(jù)報道間歇性低劑量口服非那雄胺可有效治療PCOS或特發(fā)性多毛癥的青春期少女多毛癥[31]。

(5)化妝品脫毛過程可以提供更直接的結(jié)果，并且可以由患者訪問而無需處方。電解和激光脫毛療法越來越受歡迎，因為它們變得更有效和更實惠。用于局部脫毛的處方方法包括依維羅寧乳膏，其為治療多毛癥提供益處，但需要無限期使用以保持功效。與單獨的激光治療相比，依氟鳥氨酸與激光治療相比，面部毛發(fā)的減少更快，但研究數(shù)據(jù)有限[32]。

3. 耳穴治療:青春期PCOS患者容易發(fā)生肥胖，血脂和代謝異常，耳穴貼壓和耳針電針是超重或肥胖青少年的有效治療方法。一項研究觀察耳針配合耳穴壓籽與藥物對60例年輕型 PCOS的療效差異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者患者的月經(jīng)頻率明顯改善，月經(jīng)稀發(fā)的發(fā)生率下降了20%，而閉經(jīng)的發(fā)生率下降了6.7%[33]。因此，研究得出耳穴電針和壓迫是超重和肥胖青春期PCOS的有效治療方法。

五、結(jié)語

對于患有PCOS的青少年來說，青春期本應(yīng)該是美好花季年華，卻因此承受了巨大的生理及心理的負(fù)擔(dān)。應(yīng)該多一份關(guān)注在她們身邊，正確認(rèn)識青春期PCOS，當(dāng)青春期女性出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律、雄激素過多等癥狀時，應(yīng)考慮有PCOS的可能。但沒有雄激素過多或月經(jīng)不規(guī)則的超聲PCOM不應(yīng)用于診斷青春期PCOS。應(yīng)避免青春期PCOS過度診斷，PCOS可能有高胰島素血癥、胰島素抵抗和肥胖，但這些不作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[34]。然而，具有這些癥狀的青少年被認(rèn)為患有PCOS風(fēng)險，是因為她們可能會在成年生活中表現(xiàn)出代謝疾病等額外風(fēng)險。對于青春期PCOS，應(yīng)進(jìn)行早期診斷和個體化治療，通過藥物和非藥物治療有效地改善患者的臨床癥狀，使她們保持積極向上的健康心態(tài)面對生活與學(xué)習(xí)。