妊娠期糖尿病患者眼表相關(guān)指標(biāo)的臨床分析

胡 利，李 蓓，陳亞桃，劉 貞，李東豪，王 泳，3

0引言

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是在排除了孕前期就存在糖尿病前提下，孕婦對(duì)葡萄糖的不耐受，主要發(fā)生在妊娠中期或晚期[1]。GDM是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一[2-3]，在孕婦中發(fā)病率約5%。目前有大量研究表明GDM會(huì)導(dǎo)致眼部改變，但大部分聚焦在GDM對(duì)眼底影響，GDM對(duì)眼表影響的研究很少，這些少量眼表研究收集到GDM病程較短病例，而且使用的是侵入性檢查評(píng)估眼表功能[4]，而本研究的研究對(duì)象為即將分娩的GDM病例，其糖尿病病程較剛診斷GDM長(zhǎng)，能更準(zhǔn)確評(píng)估GDM對(duì)眼表較長(zhǎng)期的影響，并且本研究采用的是非侵入性、無(wú)創(chuàng)、自動(dòng)檢測(cè)設(shè)備Keratograph 5M，是目前最客觀全面的干眼診斷儀器，故研究結(jié)果準(zhǔn)確性及重復(fù)性更高。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象本研究為病例對(duì)照研究，收集2018-11/2019-07在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科住院的GDM孕婦45例及正常孕婦48例。GDM診斷采用美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2011年標(biāo)準(zhǔn)[5]：妊娠早期血糖檢查正常，用來(lái)排除妊娠前期糖尿病患者，在妊娠24～28wk產(chǎn)檢時(shí)行75g葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)：檢查前禁食至少8h,檢查時(shí),5min內(nèi)口服含75g葡萄糖的液體300mL,分別抽取孕婦口服糖前及口服糖后1、2h的靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖水平，空腹及口服糖后1、2h血糖值應(yīng)分別低于5.1、10.0、8.5mmol/L(92、180、153mg/dL)。任何一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能配合完成眼表綜合分析儀檢查者(如妊娠合并胎盤早剝、宮頸機(jī)能嚴(yán)重不足等不適合久坐者)；任何合并影響眼表的全身系統(tǒng)性疾病(如干燥綜合征、甲狀腺疾病、風(fēng)濕及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)患者；患有影響眼表的眼部疾病或外傷手術(shù)史；近2wk內(nèi)應(yīng)用過影響眼表的藥物(如含有損傷眼表防腐劑類的任何藥物、人工淚液、皮質(zhì)類固醇藥物等)；近1mo配戴過角膜接觸鏡者。本研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并遵循《赫爾辛基宣言》，告知受試者檢查目的及檢查結(jié)果，回饋檢查結(jié)果，受試者們均簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1一般項(xiàng)目所有病例通過孕前末次月經(jīng)的第1d開始計(jì)算孕周，測(cè)身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)，抽血化驗(yàn)糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.2.2眼部癥狀評(píng)分所有研究對(duì)象由同一名醫(yī)師配合完成眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index，OSDI)量表評(píng)分[7]，OSDI量表是評(píng)估干眼最常用的量表之一[8-9]，內(nèi)容包括3大類：環(huán)境誘發(fā)因素，眼部主觀癥狀，視覺功能，評(píng)價(jià)過去至少1wk內(nèi)是否出現(xiàn)吹風(fēng)、霧霾天氣、空調(diào)環(huán)境下眼干不適，是否存在畏光、異物感、眼酸脹/疼痛、視物模糊不清、視力下降，是否有閱讀困難、夜間開車?yán)щy、看電腦屏幕不適、看電視不適等12項(xiàng)問題，每個(gè)問題按出現(xiàn)頻率及嚴(yán)重程度分為0～4分，針對(duì)12項(xiàng)問題設(shè)計(jì)題目，全部題目總分乘以25/題目數(shù)為OSDI評(píng)分，總分為100分，分值越高，表明干眼癥狀越嚴(yán)重。

1.2.3 Keratograph 5M對(duì)受試者右眼進(jìn)行檢查

1.2.3.1淚河高度淚河高度(tear meniscus height,TMH)：受試者自然平視前方，Keratograph 5M對(duì)焦在下瞼緣淚河位置，囑患者眨眼后1～2s且圖片清晰時(shí)，點(diǎn)擊采集按鈕，紅外光源拍攝下瞼淚河圖像，隨后采用設(shè)備自帶測(cè)量軟件中的標(biāo)尺工具垂直測(cè)量角膜中央正下方瞼緣處至上方可視淚液的距離即淚河高度。

1.2.3.2非侵入性平均淚膜破裂時(shí)間非侵入性平均淚膜破裂時(shí)間(average noninvasive keratograph tear film break-up time,NIKBUTav)：Keratograph 5M紅外光下,將Placido盤投射到受檢者角膜,調(diào)焦、定位,當(dāng)出現(xiàn)“Blink 2 times”提示研究對(duì)象眨兩次眼觸發(fā)采集，之后保持睜眼狀態(tài)，根據(jù)淚膜破裂時(shí)Placido環(huán)投射到角膜上的圓環(huán)出現(xiàn)裂口的原理,記錄淚膜破裂的時(shí)間和位置，通過淚膜分析程序以數(shù)值的方式記錄首次淚膜破裂時(shí)間，并通過計(jì)算得出平均淚膜破裂時(shí)間，因平均淚膜破裂時(shí)間比首次淚膜破裂時(shí)間更能準(zhǔn)確代表淚膜穩(wěn)定狀態(tài)，故本研究只取平均淚膜破裂時(shí)間。

1.2.3.3眼紅指數(shù)分析Keratograph 5M對(duì)焦位置在角膜表面，同時(shí)將彌散片標(biāo)記覆蓋在虹膜位置上，囑受試者瞬目后睜開眼，充分暴露瞼裂，采集圖像，R-scan軟件分析球結(jié)膜和角膜緣鼻、顳側(cè)充血程度,分別給出鼻側(cè)球結(jié)膜、顳側(cè)球結(jié)膜、鼻側(cè)角鞏緣、顳側(cè)角鞏緣4處眼紅指數(shù),計(jì)算得出眼紅平均數(shù)值。評(píng)級(jí)范圍為0～4級(jí)，其中0～1級(jí)為正常，2～4級(jí)為異常。

1.2.3.4瞼板腺缺失分析測(cè)量前需要先翻眼瞼，先后拍攝上下眼瞼，對(duì)焦清晰后點(diǎn)擊采集按鈕；根據(jù)圖片觀察上下瞼瞼板腺腺體粗細(xì)、長(zhǎng)短、迂曲等形態(tài)特征變化,必要時(shí)通過Meibo-Scan 3D模式對(duì)拍攝的腺體進(jìn)行圖像處理，使得腺體更加突出，易于觀察。腺體無(wú)缺失：計(jì)為0分；缺失小于1/3，計(jì)為1分；缺失1/3～2/3，計(jì)為2分；缺失大于2/3，計(jì)為3分。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料(年齡、孕周、BMI、糖化血紅蛋白、OSDI量表評(píng)分、淚河高度、非侵入性平均淚膜破裂時(shí)間)兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，眼紅指數(shù)及瞼板腺缺失評(píng)分兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般情況比較GDM組與正常孕婦組年齡、孕周、BMI及HbA1c比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 GDM組及正常孕婦組一般情況及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.2兩組眼表相關(guān)參數(shù)比較GDM組與正常孕婦組OSDI、TMH、NIKBUTav、眼紅指數(shù)及瞼板腺缺失評(píng)分對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 GDM組及正常孕婦組眼表分析結(jié)果比較

3討論

目前傳統(tǒng)干眼診斷主要依靠淚膜破裂時(shí)間(break-up time,BUT)和淚液分泌試驗(yàn)等檢查,是侵入性檢查。傳統(tǒng)BUT檢查是熒光素染色后，囑患者眨眼后自然睜開向前看，在裂隙燈鈷藍(lán)光下觀察染色后的角膜出現(xiàn)第一個(gè)干燥斑的時(shí)間,需要醫(yī)生豐富的經(jīng)驗(yàn)及患者良好的配合。檢查用熒光素的濃度及用量沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，熒光素鈉會(huì)對(duì)淚膜穩(wěn)定性有影響，每個(gè)醫(yī)生計(jì)時(shí)快慢節(jié)奏有差異,故傳統(tǒng)BUT不能客觀反映患者的真實(shí)眼表狀況，準(zhǔn)確性和重復(fù)性欠佳。傳統(tǒng)淚液分泌量是通過淚液分泌試驗(yàn)評(píng)估，很容易受到檢查室溫度及相對(duì)濕度等環(huán)境因素影響，此外，醫(yī)生將試紙條放入結(jié)膜囊位置，動(dòng)作輕柔度，有無(wú)觸碰到周圍組織，患者有無(wú)閉眼向上看，甚至眨眼頻率力度等很多因素會(huì)影響檢查結(jié)果，結(jié)果可靠性及重復(fù)性也欠佳。故有研究發(fā)現(xiàn)[10-11],傳統(tǒng)淚膜破裂時(shí)間及淚液分泌檢查中存在較大誤差導(dǎo)致干眼癥狀與體征不符。傳統(tǒng)瞼板腺檢查通過裂隙燈下觀察瞼板腺開口、瞼緣形態(tài)及瞼板腺擠壓后分泌物情況來(lái)綜合判定,主觀性強(qiáng),無(wú)法觀察到瞼板腺腺體本身的形態(tài)變化。同時(shí)部分患者擠壓瞼板腺后反而導(dǎo)致患者不適感。

本研究采用的設(shè)備為眼表分析儀Keratogragh 5M，是準(zhǔn)確性、安全性高的無(wú)創(chuàng)性干眼診斷設(shè)備，利用Placido環(huán)式角膜地形圖，通過遠(yuǎn)紅外光原理進(jìn)行檢查，快速準(zhǔn)確地測(cè)量TMH、NIKBUTav、眼紅指數(shù)分析、瞼板腺照相、脂質(zhì)層觀察,對(duì)干眼進(jìn)行全面檢測(cè)。不使用熒光素、淚液濾紙條及鈷藍(lán)光檢查，避免了熒光素及濾紙條對(duì)淚膜的影響，還能提供清晰的瞼板腺成像，直觀地評(píng)估瞼板腺形態(tài)。眼表分析儀中平均淚膜破裂時(shí)間能代替?zhèn)鹘y(tǒng)淚膜破裂時(shí)間，評(píng)價(jià)淚膜穩(wěn)定性，淚河高度能反映淚液的分泌量，替代傳統(tǒng)的淚液分泌試驗(yàn)。機(jī)器自動(dòng)讀取結(jié)果，大大減少了檢查者主觀因素對(duì)結(jié)果的判斷，因而結(jié)果更加客觀可靠。本研究對(duì)象為孕期婦女，解決了部分孕婦對(duì)熒光素鈉對(duì)胎兒影響的擔(dān)憂，孕婦接受度大大提高。另外，研究過程中研究對(duì)象均覺舒適、輕松，能配合好研究者整個(gè)檢查過程。

有研究報(bào)道，2型糖尿病患者由于長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài),局部血氧代謝異常、蛋白質(zhì)糖基化、炎癥因子聚集、血管炎性反應(yīng)等引起角結(jié)膜上皮細(xì)胞及杯狀細(xì)胞受損、抑制角膜神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo),導(dǎo)致眼局部充血、粘蛋白生成減少、角膜知覺減退，最終出現(xiàn)眼紅及淚液成分異常和淚膜穩(wěn)定性下降[12-13]，臨床檢查時(shí)淚膜破裂時(shí)間減少、淚河高度明顯降低及眼紅指數(shù)增高。此外糖尿病患者因胰島素抵抗和高血糖狀態(tài)對(duì)瞼板腺上皮細(xì)胞有毒性作用，從而出現(xiàn)瞼板腺腺體丟失，脂質(zhì)層分泌減少，增加淚液蒸發(fā)，導(dǎo)致干眼[14-15]。

現(xiàn)有關(guān)于GDM患者眼表情況分析的文章不多，Kan等[4]對(duì)GDM患者和正常孕婦行淚液分泌功能檢測(cè)、淚膜破裂時(shí)間及淚液滲透壓測(cè)定、眼表疾病指數(shù)評(píng)分等檢查，結(jié)果提示GDM患者上述指標(biāo)與正常孕婦比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因既往研究指標(biāo)有一定創(chuàng)傷性，故本研究采用無(wú)創(chuàng)的淚河高度、平均非侵入淚膜破裂時(shí)間、眼紅指數(shù)及瞼板腺缺失評(píng)分這幾個(gè)指標(biāo)，結(jié)果亦無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。GDM患者與2型糖尿病患者眼表改變不同，可能存在下述情況：(1)因?yàn)獒t(yī)療水平大大改善，孕婦尤其是城市孕婦對(duì)孕期產(chǎn)檢相當(dāng)重視，一診斷為GDM，則積極遵醫(yī)囑進(jìn)行運(yùn)動(dòng)、飲食及胰島素治療，從本研究中可知GDM的糖化血紅蛋白與正常孕婦的糖化血紅蛋白比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異，可以得出GDM的長(zhǎng)期血糖控制是很穩(wěn)定的，因?yàn)镠bAlc反映取血前2～3mo的平均血糖水平,可作為評(píng)估糖尿病長(zhǎng)期控制情況的良好指標(biāo)。正因?yàn)槿绱?，本研究中的GDM患者可能不存在長(zhǎng)時(shí)間的高血糖狀態(tài)，從而不出現(xiàn)糖尿病相關(guān)的眼表改變。(2)GDM的病程不夠長(zhǎng)，雖然本研究中選取的GDM研究對(duì)象為妊娠晚期即將分娩的孕婦，比已有的GDM與眼表相關(guān)的研究病程會(huì)長(zhǎng)，但是對(duì)比2型糖尿病患者的長(zhǎng)病程來(lái)說，是相當(dāng)短的，故有可能病程欠長(zhǎng)，因而沒有出現(xiàn)眼表改變。(3)或許GDM患者的眼表情況與2型糖尿病眼表本身就存在差異性，根據(jù)本研究結(jié)果提示，可能GDM對(duì)眼表影響甚微，故而兩組間各項(xiàng)指標(biāo)比較無(wú)差異性。本研究存在不足之處為樣本量偏少，并可能存在選擇偏倚，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，同時(shí)對(duì)于血糖控制欠佳的GDM患者更多納入研究，讓研究結(jié)果更具科學(xué)性。