高海拔地區(qū)ARMD相關危險因素分析及諾莫圖預測模型的建立

關瑞娟，李 凌，晏 鑫，汪亞萍

0引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是一種嚴重的、不可逆的、損害視力的眼部疾病[1]。隨著人口老齡化，ARMD已成為一個全球性的問題。研究表明[2-3]，美國至少有180萬人患有ARMD，到2020年，這一數字預計將增加到近300萬人。到2040年[4]，全球患ARMD人數預計將增加到2.88億。此外[5-6]，ARMD在中國的患病率亦呈逐年上升的趨勢。目前，在我國不同地區(qū),ARMD患病率為3.28%～15.50%[5,7-11]。青海省地處青藏高原，獨特的地理環(huán)境可能造成了ARMD的患病率和危險因素不同于平原地區(qū)。經文獻檢索，目前少有高海拔地區(qū)關于ARMD患病率、危險因素及預后的研究。因此，我們對高海拔地區(qū)(2100m地區(qū))ARMD的危險因素進行研究，并建立諾莫圖預測模型。

1對象和方法

1.1對象采取多階段整群隨機抽樣的方法，隨機抽取西寧市部分社區(qū)(海拔2 100m)，包括東關社區(qū)、曹家寨社區(qū)、林家崖社區(qū)、大園山社區(qū)、樂家灣社區(qū)、中莊社區(qū)。本研究嚴格按照整群隨機抽樣的方法進行準備，確保當地居民理解并配合以及每日參與調查的人數并簽署知情同意書。本研究獲得青海省人民醫(yī)院倫理委員會批準，并嚴格遵守《赫爾辛基宣言》原則。

1.2方法

1.2.1研究設計及抽樣方法本研究應用橫斷面研究樣本量計算公式進行樣本量的估算：μ2P(1-P)/δ2,取P為3.68%2，μ為1.96(可信度95%)，δ為0.02(允許誤差2%)，求得n=340。設抽樣作用系數為4，所需樣本人數1360。由所在社區(qū)負責人逐一告知具體調查地點、時間；采用現場調查的方式，完成眼部檢查及個人信息登記。調查小組由2名眼科副主任醫(yī)師，2名驗光師，2名眼科護士組成。調查地點集中于社區(qū)衛(wèi)生院。兩位眼科護士對每位參與者進行問卷調查，收集個人基本信息和相關病史的詳細資料。由驗光師對參與者進行視力檢查，副主任醫(yī)師對每位參與者進行眼部檢查。最后，核實調查問卷和檢查結果記錄單。

使用直接檢眼鏡在小瞳孔下進行眼底檢查。懷疑黃斑變性的受檢者應用手持式眼底照相機進行圖像采集及光學相干斷層掃描的檢查，最后明確診斷。在調查的過程中對所有人進行一個關于ARMD的健康教育。

1.2.2診斷標準依據“2019年美國眼科學會臨床指南：年齡相關性黃斑變性(Preferred Practice Pattern Guideline.Age-related macular degeneration)”[12]，“中國年齡相關性黃斑變性臨床診斷治療路徑”[13]。

1.2.3納入標準(1)年齡≥40歲，性別不限；(2)民族包括漢族、藏族；(3)生活在海拔2100m地區(qū)的久居居民(10a以上)；(4)未合并慢性腎功能衰竭、急性心肌梗死、心力衰竭等嚴重全身并發(fā)癥的患者。

1.2.4排除標準排除卵黃樣黃斑變性晚期、高度近視眼底病變、Stargardt病、視網膜血管阻塞性疾病、脈絡膜視網膜炎、糖尿病視網膜病變和青光眼等其他眼部疾病。

統(tǒng)計學分析：使用graphpad prism(圖形棱鏡)繪制受檢者工作特征(ROC)曲線，對高海拔地區(qū)居住時長進行評估，根據ROC曲線確定臨界值。使用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學分析，采用卡方檢驗進行單因素分析，多因素Logistic回歸分析進一步篩選影響因素。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。更進一步，我們使用graphpad prism(圖形棱鏡)繪制ARMD的獨立危險因素的森林圖。最后，使用R3.5.2對ARMD的獨立危險因素(independent risk factors)建立列線圖評分體系，即根據各個因素對ARMD的影響權重合理賦分，并給出ARMD的得分臨界值。同時，基于諾莫圖中相關危險因素，使用R軟件繪制DCA決策曲線及臨床影響曲線。

2結果

2.1調查人數及患病率本次調查實際受檢人數為2595人，ARMD患病人數為243人，患病率為9.36%。

2.2一般資料本次調查受檢對象的一般資料情況見表1。

表1 一般資料描述

2.3高海拔地區(qū)居住時長對ARMD的影響因素分析本研究選擇ROC曲線對居住時長進行分析見圖1。由圖1得知：在高海拔地區(qū)(海拔2100m)居住時長≥66a，則可預測有發(fā)生ARMD的可能。居住時長預測ARMD患病率的準確度62.7%，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖1 ROC曲線分析。

2.4居住環(huán)境、生活習慣及全身疾病對ARMD的影響因素分析本研究采用χ2檢驗進行單因素分析，初步確定與ARMD有關的因素。對單因素分析中顯著的因素進行Logistic回歸分析，最終得出顯著的因素，為ARMD的獨立危險因素。

2.4.1 ARMD的單因素分析單因素分析結果顯示：高海拔地區(qū)居住時長、年齡、吸煙、飲酒、白內障、高血壓、糖尿病、翼狀胬肉、每天手機使用時長不同的居民ARMD患病率存在顯著的差異(P<0.05)，其余各個指標的ARMD患病率差異不顯著(P>0.05)，見表2。

表2 非ARMD與ARMD各指標的差異

2.4.2 ARMD的相關危險因素分析通過Logistic回歸分析我們得知：高海拔地區(qū)居住時長、年齡、白內障、吸煙、飲酒、高血壓及每天手機使用時長是ARMD的相關危險因素。其中高齡是ARMD最危險的因素(OR：53.078，95%CI：28.405～77.183，P<0.01)，其次是長時間使用手機(OR：9.142，95%CI：1.906～43.846，P<0.01)，見表3。

表3 ARMD的Logistic回歸分析

2.5 ARMD預測模型的建立根據上述ARMD的相關危險因素，選擇列線圖(Nomogram)分析法建立發(fā)生的預后評分體系。

2.5.1森林圖的建立依據上述指標，建立森林圖見圖2。由森林圖可以看出，高齡是ARMD的最危險因素。

圖2 森林圖。

2.5.2諾莫評分體系的建立依據ARMD的相關危險因素，建立諾莫評分體系-列線圖見圖3。

圖3 諾莫評分體系-列線圖。

2.5.3列線圖對應的評分體系列線圖對應的評分體系見表4。

表4 列線圖對應的評分體系

2.5.4諾莫評分與ARMD發(fā)生率的對應情況由表5得知：以50%為割點，即患者的評分大于194分，意味著患者會出現ARMD，該評分體系的預測準確率cindex=86.65%,CI：78.51%～89.96%。

表5 總分與ARMD發(fā)生率的對應情況

2.5.5諾莫評分體系預測ARMD患病率的準確性為了驗證以上該評分體系的準確率，繪制了校準圖、決策曲線(DCA)、臨床影響曲線。由校準圖得知：ARMD患病率的預測結果和對角線基本貼合在一起，表示預測結果準確(圖4)。由DCA得知：當使用諾莫預測評分體系時，預測ARMD患病率的準確性高于任意單一指標進行預測(圖5)。由臨床影響曲線得知：本預測模型的閾概率為20%，當閾概率>20%時，預測ARMD患病的人數與實際患病的人數完全吻合(圖6)。

圖4 校準圖。

圖5 決策曲線(DCA)。

圖6 臨床影響曲線。

3討論

本研究首次對高海拔地區(qū)青海省西寧市(平均海拔2>100m)ARMD的患病率及對高海拔地區(qū)居住時長、每天手機使用時長、年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高血脂、白內障、翼狀胬肉等相關因素與ARMD的關系進行分析。得出結果如下：ARMD總體患病率9.36%，其中，藏族患病率8.62%略低于漢族患病率9.84%，但差異無統(tǒng)計學意義。

本研究發(fā)現，高海拔地區(qū)居住時間越長患ARMD的幾率就越大(OR：3.394，95%CI：2.19～5.258，P<0.01)，這可能是因為紫外線會損害視網膜[15]，而青海省地處高海拔地區(qū)，空氣稀薄,日照時間長,地面紫外線強度高，傳到視網膜的光線增多，光損害作用增強，繼而引發(fā)ARMD，這與其他學者[16-17]的研究結果相似。長時間使用手機是ARMD的危險因素(OR：9.142，95%CI：1.906～43.846，P<0.01)，每天手機使用時長≥4h的受檢者患病率為10.74%；每天手機使用時長2～<4h的受檢者患病率為6.03%；每天手機使用時長<2h的受檢者患病率為1.29%。說明每天使用手機時長越長，ARMD的患病率越高，這可能是因為燈光會誘發(fā)視網膜的退變[18]，從而誘使ARMD的發(fā)生。其次：高齡是ARMD的危險因素(OR：53.078，95%CI：28.405～77.183，P<0.01)，年齡越大患ARMD的幾率就越大[7, 19-20]，隨著年齡增加，視網膜色素上皮細胞功能會逐漸衰退，導致脂褐質大量的堆積無法被清除，長時間堆積在視網膜色素上皮與玻璃膜之間，形成玻璃膜疣，導致黃斑萎縮及后極部視網膜萎縮?；加邪變日系氖軝z者患ARMD的幾率也增大(OR：2.677，95%CI：1.878～3.816，P<0.01)，患病率為15.93%，這可能是因為白內障的發(fā)生本身與日光照射時間長、進入眼內的紫外線強度高有一定的相關性[21]，其他學者也指出[22-24]白內障的發(fā)展對ARMD有一定的影響。此外，本研究發(fā)現：高血壓、吸煙、飲酒均能能夠顯著影響ARMD。吸煙的受檢者ARMD患病率是不吸煙的1.909倍(OR：1.909，95%CI：1.226～2.974，P<0.01)，這可能是因為吸煙通過降低血清抗氧化劑水平，改變脈絡膜血流量，減少視網膜黃體色素來增加患ARMD的風險[25-27]；飲酒的受檢者ARMD的患病率是不飲酒的1.691倍(OR：1.691，95%CI：1.113～2.568，P<0.05)，這或許與酒精是神經毒素有關，酒精能增加氧化應激[28-29]，還能促進脈絡膜新生血管形成[30]，從而引起視網膜損傷。合并高血壓的受檢者ARMD的患病率是無高血壓的2.086倍(OR：2.086，95%CI：1.37～3.175，P<0.01)，這可能是因為高血壓會損害脈絡膜循環(huán)，而脈絡膜循環(huán)又與ARMD的發(fā)生有關[31]。此外，本研究還發(fā)現糖尿病、翼狀胬肉對ARMD的患病率沒有影響，這與其他學者研究結果一致[32-34],我們尚不了解能夠解釋差異的生物學機制，但我們認為對潛在機制的研究將是未來研究的重要方向。

本研究首次應用諾莫評分體系，對是否會患ARMD進行預測分析，得出當應用諾莫評分進行預測時，預測ARMD患病率的準確性高于任意單一指標進行預測，本預測模型的閾概率為20%，當閾概率>20%時，預測ARMD患病的人數與實際患病的人數完全吻合。

在調查過程中，我們對所有的人進行ARMD的健康教育，為防盲致盲工作奠定了基礎。本研究存在一定的局限性，未能對海拔高度進行定量分析，也未能與平原地區(qū)進行比較。希望在未來可以進行更詳細、更廣范圍、不同地域的進一步研究。

高海拔地區(qū)居住時長、每天長時間使用手機、高齡、白內障、吸煙、飲酒及高血壓是ARMD的危險因素，尤其要注意高齡并且長期居住在高海拔地區(qū)的人群。諾莫圖預測模型可對ARMD進行準確預測，為臨床醫(yī)師對ARMD早期干預提供了理論依據。