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    一種他達(dá)拉非晶型Ⅰ的制備方法

    2020-12-04 07:29:52隋玲玲閆紫薇白躍飛皮昌橋孫董軍王慧張陽
    遼寧化工 2020年11期
    關(guān)鍵詞:晶型非晶使用量

    隋玲玲,閆紫薇,白躍飛,皮昌橋,孫董軍,王慧,張陽

    一種他達(dá)拉非晶型Ⅰ的制備方法

    隋玲玲1,閆紫薇2,白躍飛1,皮昌橋1,孫董軍1,王慧1,張陽1

    (1. 東北制藥集團(tuán)股份有限公司,遼寧 沈陽 110027; 2. 沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院,遼寧 沈陽 110016)

    以他達(dá)拉非粗品為原料,首先使用丙酮和水混合溶劑溶解,再熱過濾、濃縮、析晶得到他達(dá)拉非成品,成品經(jīng)DSC和X-射線粉末衍射確定為他達(dá)拉非晶型Ⅰ。該方法不僅降低了溶劑使用量,并且所選溶劑對(duì)設(shè)備無腐蝕、安全性高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    他達(dá)拉非;純化方法;晶型Ⅰ

    他達(dá)拉非的化學(xué)名為(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并 [1',2'-l,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮,是由美國禮來公司開發(fā)的一種新型口服的、可逆的、高選擇性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑,能治療男性勃起功能障礙(ED)[1]。該藥首先在英國、德國、丹麥、瑞典、澳大利亞和新西蘭上市,商品名為希愛力,于2003年11月23日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,也是FDA批準(zhǔn)的第三個(gè)用于ED的新藥[2]。其結(jié)構(gòu)如下:

    圖1 他達(dá)拉非結(jié)構(gòu)式

    他達(dá)拉非合成方法廣泛采用的是有D-色氨酸甲酯與胡椒醛進(jìn)行Pictet-Spengler反應(yīng),得到順式咔啉,再與氯乙酰氯反應(yīng)得到氯乙酰咔啉,之后與甲胺反應(yīng)得到他達(dá)拉非粗品[2-5]。以色列特瓦制藥工業(yè)有限公司的S·維策爾[6]等報(bào)道他達(dá)拉非有八種晶型,分別為晶型Ⅰ到晶型Ⅷ。他達(dá)拉非原研禮來公司上市的晶型為晶型Ⅰ。目前,他達(dá)拉非制備晶型Ⅰ的方法報(bào)道很多,原研專利US5859006使用甲醇作為結(jié)晶溶劑得到晶型Ⅰ。專利CN101115484使用了乙酸乙酯、正丙醇、甲醇、氯仿、四氫呋喃等多種溶劑制備晶型Ⅰ。專利WO2006049986A使用丙酮、乙腈等溶劑得到晶型Ⅰ。上述純化方法溶劑的使用量在60~200倍,均存在溶劑使用量大的問題,增加了環(huán)境污染和溶劑回收的難度。專利CN106588927報(bào)道,研究人員在實(shí)驗(yàn)中無意發(fā)現(xiàn),乙酸中加入純化水他達(dá)拉非的溶解性明顯增加,溶劑的使用量可以降至10倍左右。但乙酸酸性較強(qiáng),在生產(chǎn)過程中會(huì)對(duì)設(shè)備造成腐蝕,也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此,研制開發(fā)一種新的制備他達(dá)拉非晶型Ⅰ的方法是目前亟待解決的新課題。

    本文在參考文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上,受到專利CN106588927乙酸中加入純化水可增加他達(dá)拉非溶解性的啟發(fā),選擇對(duì)設(shè)備沒有腐蝕、且溶解性較大的溶劑丙酮替代乙酸,使用丙酮和水混合溶劑溶解他達(dá)拉非,制備得到他達(dá)拉非晶型Ⅰ。該方法降低了溶劑使用量,且對(duì)設(shè)備沒有腐蝕,具有制備方法簡單、反應(yīng)條件溫和、溶劑來源廣泛、后處理簡單、溶劑可回收套用、成本低、制備的產(chǎn)品光學(xué)純度高以及有關(guān)物質(zhì)少等優(yōu)點(diǎn),適合工業(yè)化大生產(chǎn),將廣泛應(yīng)用于化學(xué)制藥領(lǐng)域中。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器和藥品

    美國安捷倫1200高效液相色譜儀;BRUKER D8 ADVANCE型X射線粉末衍射儀;美國TA儀器公司Q20型差示掃描量熱儀(DSC)。

    他達(dá)拉非粗品為自制;其他試劑均由國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限生產(chǎn),所用試劑均為分析純;實(shí)驗(yàn)用水為純化水。

    1.2 實(shí)驗(yàn)方法

    1.2.1 制備他達(dá)拉非晶型Ⅰ

    向500 mL反應(yīng)瓶中加入他達(dá)拉非粗品10.00 g、丙酮200 mL、純化水40 mL,加熱至回流,攪拌溶解,固體物料全部溶解后熱過濾,濾液中滴加純化水60 mL,攪拌養(yǎng)晶1 h,蒸餾丙酮,蒸出大部分丙酮后室溫?cái)嚢栉鼍? h,抽濾,濕品干燥至恒重,得到白色他達(dá)拉非固體粉末9.32 g,產(chǎn)品收率93.2%,產(chǎn)品純度100%。

    1.2.2 晶型表證

    通過差熱掃描量熱法(DSC)對(duì)樣品晶型進(jìn)行表征,在DSC曲線中,約在300 ℃有單一吸熱峰;X-射線粉末衍射對(duì)樣品晶型進(jìn)行表征,該晶型具有包括2值約為7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°和24.3°處的峰的X-射線粉末衍射譜圖。DSC和X-射線粉末衍射與文獻(xiàn)值[6]一致,制備他達(dá)拉非為晶 型Ⅰ。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 丙酮和水不同比例溶解性實(shí)驗(yàn)

    分別取1.00 g樣品加入不同配比的丙酮和水的混合溶劑,升溫至回流。不同配比的丙酮和水混合溶劑對(duì)他達(dá)拉非的溶解情況見表1。

    表1 他達(dá)拉非溶解度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

    由表1溶解度實(shí)驗(yàn)可知,當(dāng)丙酮和水的配比為10∶2時(shí)對(duì)他達(dá)拉非的溶解度最大。

    2.2 丙酮蒸出量對(duì)產(chǎn)品收率的影響

    產(chǎn)品在丙酮和水混合溶劑中析晶,丙酮量越多,產(chǎn)品收率越低,因此須要降低析晶時(shí)丙酮和水混合溶劑中丙酮的量,來提高產(chǎn)品收率。分別考察了丙酮不同蒸出量對(duì)產(chǎn)品收率的影響,具體結(jié)果見表2。

    由表2可知,隨著丙酮蒸出量的增加,產(chǎn)品收率呈逐漸增加的趨勢,產(chǎn)品質(zhì)量隨著丙酮蒸出量呈降低的趨勢,因此丙酮的最佳蒸出量為75%。

    表2 丙酮蒸出量對(duì)產(chǎn)品收率和質(zhì)量的影響

    3 結(jié) 論

    本文在參考文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上,對(duì)他達(dá)拉非晶型 Ⅰ 的制備方法進(jìn)行了改進(jìn)。改進(jìn)的部分主要在以下兩個(gè)方面:溶劑選擇丙酮代替乙酸,降低了溶劑對(duì)設(shè)備的腐蝕風(fēng)險(xiǎn);通過丙酮和水不同配比溶解度的考察,找到丙酮和水配比是5∶1時(shí),對(duì)他達(dá)拉非的溶解度最大,由單一丙酮溶解需60倍溶劑量降低至20倍溶劑量。此方法具有工藝簡單、反應(yīng)條件溫和、對(duì)設(shè)備無腐蝕、溶劑來源廣泛、后處理簡單、溶劑可回收利用、成本低、制得產(chǎn)品光學(xué)純度高以及有關(guān)物質(zhì)少等優(yōu)點(diǎn),適合于工業(yè)化大生產(chǎn),將廣泛應(yīng)用于化學(xué)制藥領(lǐng)域中。通過差熱掃描量熱法(DSC)對(duì)樣品晶型進(jìn)行了表征,在DSC曲線中,約300 ℃有單一吸收峰。該晶型具有包括2值約為7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°和24.3°處的峰的X-射線粉末衍射譜圖。

    [1]李鵬,梅丹. 治療勃起功能障礙新藥——他達(dá)那非[J]. 中國藥學(xué)雜志,2005,40(4):314-315.

    [2]范文,徐輝,熊野娟,等. 合成他達(dá)拉非的工藝改進(jìn)[J]. 合成化學(xué),2005,16(5):600-602.

    [3]GILLA G, ANUMULA R R, AALLA S,et al. Synthesis and characterization of related substances and metabolite of tadalafil, a PDE-5 inhibitor[J]..,2013, 6:(1):12-22.

    [4]SHI X X, LIU S L, XU W, et al. Highly stereoselective Pictet-Spengler reaction of D-tryptophan methyl ester with piperonal: convenient syntheses of Cialis (Tadalafifil), 12a-epi-Cialis, and their deuterated analogues[J]., 2008, 19: 435-442.

    [5]俞穎慧,徐仲玉,許煦,等.非對(duì)映選擇性合成他達(dá)那非[J].化學(xué)世界,2007,8(11):483-486.

    [6]S·維策爾等. 他達(dá)拉非晶型和制備方法:CN101115484[P]. 2005.

    A Novel Preparation Method of Tadalafil Crystal Form Ⅰ

    1,2,1,1,1,1,1

    (1. Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China;2. School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang Liaoning 110016, China)

    Taking crude tadalafil as raw material, mixed solvent of acetone and water was used to dissolve it, and then tadalafil product crystal form Ⅰwas obtained via heat filtration, concentration and crystallization, crystal form Ⅰwas proved by DCS and X-ray powder diffraction.The method can not only reduce the use amount of solvent, but also has no corrosion to the equipment, so it is suitable for industrial production.

    Tadalafil; Method of purification; Crystal form Ⅰ

    2020-06-09

    隋玲玲(1981-),女,滿族,工程師,碩士,遼寧省沈陽市人,研究方向:藥物合成。

    R914

    A

    1004-0935(2020)11-1368-03

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