血清腦鈉肽 脂肪因子趨化素與rt-PA靜脈溶栓腦梗死患者預(yù)后的相關(guān)性分析

趙 鑫 胡瑩瑩 李燕春

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽 471003

全球范圍內(nèi)每年約有1 500萬人發(fā)生腦卒中，其中600萬人死亡，且一半的幸存患者可能永遠(yuǎn)致殘，腦卒中已成為死亡的主要原因之一[1]。腦卒中患者中約85%為缺血性腦卒中，即腦梗死，降低卒中尤其是腦梗死患者病死率及病殘率是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)之一[2]。溶栓是針對腦梗死早期的治療，是迅速開通閉塞血管的有效方法，目前臨床上常用的重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)屬于第二代溶栓藥物，由內(nèi)皮細(xì)胞分泌。rt-PA靜脈溶栓治療腦梗死的安全性和有效性已得到公認(rèn)，rt-PA靜脈溶栓治療在發(fā)病4.5 h以內(nèi)的腦梗死患者中的使用已寫入2010年腦血管病防治指南[3]。隨著現(xiàn)階段溶栓治療的廣泛開展，溶栓預(yù)后情況也備受關(guān)注。血清腦鈉肽(brain Na triuretic peptide，BNP)是由心臟、腦組織等分泌的神經(jīng)類激素，與心肌損傷程度呈正相關(guān)[4]。脂肪因子趨化素(Chemerin)是2007年新確認(rèn)的一種炎性脂肪因子，大量表達(dá)于白色脂肪組織中，是一種參與早期炎癥反應(yīng)的趨化蛋白[5]。本研究對比分析預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者血清BNP、Chemerin水平，分析血清指標(biāo)與腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者預(yù)后的相關(guān)性，旨在為臨床降低腦梗死rt-PA靜脈溶栓后不良結(jié)局提供參考。

1 對象與方法

1.1一般資料選取河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014-07—2019-03采用rt-PA靜脈溶栓治療的腦梗死患者90例，其中男49例，女41例；年齡51～79(65.02±8.14)歲；合并疾病：高血壓31例，糖尿病19例，高血脂12例，冠心病11例。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)由顱腦CT或MRI確診；(2)發(fā)病4.5 h內(nèi)入院接受治療；(3)溶栓治療開始時(shí)腦功能障礙持續(xù)存在超過30 min；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)CT檢查示責(zé)任區(qū)低密度改變；(2)溶栓前極短時(shí)間內(nèi)患者癥狀快速改善或臨床癥狀輕微；(3)既往顱內(nèi)出血或活動(dòng)性出血者；(4)近3個(gè)月內(nèi)有缺血性腦卒中或心肌梗死史者；(5)近3個(gè)月內(nèi)胃腸道或泌尿系統(tǒng)出血史者；(6)合并顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形者；(7)發(fā)病時(shí)間不確定；(8)對rt-PA過敏者。

1.4治療方法入院后給予患者調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、改善側(cè)支循環(huán)、保護(hù)線粒體、清除自由基、抑酸保護(hù)胃黏膜等常規(guī)治療。溶栓藥物選擇德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的注射用rt-PA，規(guī)格為20 mg/瓶，給藥劑量按照0.9 mg/kg計(jì)算，最大劑量為90 mg，使用250 mL 0.9%氯化鈉注射液配制，10%的溶液在1 min內(nèi)通過靜脈推注的方式給藥，剩余90%溶液60 min內(nèi)使用微量泵持續(xù)泵入。治療期間及用藥后24 h嚴(yán)密觀測患者生命體征變化，及時(shí)判斷患者是否出現(xiàn)顱內(nèi)出血或其他部位出血。若用藥后病情惡化及時(shí)復(fù)查CT，否則用藥后24 h常規(guī)進(jìn)行CT復(fù)查，排除顱內(nèi)出血后，溶栓后24 h給予100～300 mg阿司匹林口服。

1.5預(yù)后評估靜脈溶栓治療90 d后對患者進(jìn)行隨訪，隨訪方式包括電話、門診隨訪。院內(nèi)死亡患者核查病案記載證實(shí)，院外死亡患者通過與家屬電話溝通核實(shí)。通過改良Rankin 量表(mRS)對患者的短期預(yù)后進(jìn)行評估。mRS量表評分標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)0分：正常無癥狀；(2)1分：無明顯功能障礙，僅有一些輕微癥狀，可完成日常所有活動(dòng)；(3)2分：患者出現(xiàn)輕微功能障礙，雖可以照顧自己，但不能完成病前可以完成的所有活動(dòng)；(4)3分：中度殘疾，雖可獨(dú)自行走，但其他活動(dòng)需其他人的幫助；(5)4分：中重度殘疾，日常起居不能自理，行動(dòng)需要他人幫助；(6)5分：重度殘疾，臥床不起，出現(xiàn)大小便失禁；(7)6分：死亡。預(yù)后良好：患者溶栓后90 d后mRS評分≤2分；預(yù)后不良：患者溶栓后90 d后mRS評分>2分。

1.6資料收集(1)一般情況：年齡、性別、煙酒史、腦卒中史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、高脂血癥史等；(2)臨床資料：發(fā)病至溶栓時(shí)間、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評分、mRS評分等；(4)實(shí)驗(yàn)室檢查資料：血清BNP、Chemerin，清晨空腹采集肘部靜脈血4 mL，靜置1 h，離心10 min，分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Chemerin水平，免疫發(fā)光法檢測BNP水平。(5)影像學(xué)檢查資料：頭顱CT/MRI、頸部血管彩超。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，通過Pearson相關(guān)性分析血清BNP、Chemerin水平與mRS評分的相關(guān)性。通過多元Logistic回歸分析影響腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)評估血清BNP、Chemerin水平對預(yù)后的評估價(jià)值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1影響rt-PA靜脈溶栓腦梗死患者預(yù)后的單因素分析隨訪90 d，不同性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、高血脂史、冠心病史患者預(yù)后情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同年齡、頸部大血管狹窄≥50%比例、OSCP分型、溶栓前NIHSS評分、OTT時(shí)間患者預(yù)后情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2預(yù)后良好組與預(yù)后不良組血清BNP、Chemerin水平及mRS評分比較預(yù)后良好組血清BNP、Chemerin含量低于預(yù)后不良組(P<0.05)，mRS評分低于預(yù)后不良組(P<0.05)。見表2。

2.3影響腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者預(yù)后的Logistic回歸分析將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)納入Logistic回歸模型，以預(yù)后狀態(tài)作為因變量，并進(jìn)行賦值。Logisitic回歸分析顯示，年齡、頸部大血管狹窄≥50%、OSCP分型、溶栓前NIHSS評分、OTT時(shí)間、BNP、Chemerin是影響腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表1 影響腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者預(yù)后的單因素分析Table 1 Univariate analysis on influencing factors of prognosis in patients with cerebral infarctionundergoing rt-PA intravenous thrombolysis

表2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組血清BNP、Chemerin水平及mRS評分比較Table 2 Comparison of serum BNP and Chemerin levels，and mRS scores between good prognosisgroup and poor prognosis

表3 影響腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者預(yù)后的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis on influencing factors of prognosis in patients with cerebralinfarction undergoing rt-PA intravenous thrombolysis

2.4血清BNP、Chemerin水平與mRS評分的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析顯示，血清BNP、Chemerin水平與mRS評分呈正相關(guān)(r=0.345、0.364，P<0.05)。

2.5血清BNP、Chemerin水平預(yù)測患者預(yù)后的效能分析血清BNP、Chemerin聯(lián)合檢測預(yù)測患者預(yù)后狀態(tài)ROC曲線下面積為0.860，高于單獨(dú)BNP、Chemerin判斷曲線下面積0.758、0.760(P<0.05)。見表4、圖1。

表4 血清BNP、Chemerin水平預(yù)測患者預(yù)后狀態(tài)效能分析Table 4 Efficiency of serum BNP and Chemerin levels for predicting prognosis status of patients

3 討論

腦梗死作為臨床常見腦血管疾病，病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，常累及腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重五大特點(diǎn)[8-9]。目前臨床上腦梗死治療的主要目的是促進(jìn)腦血管微循環(huán)、改善缺血區(qū)域的血液供應(yīng)、阻止病情進(jìn)展，通常包括抗血小板、降血脂、活血化瘀等治療，然而患者若不能及時(shí)溶栓可導(dǎo)致后遺癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[10-12]。rt-PA屬于內(nèi)源性酶，可促使患者血小板表面以及血管內(nèi)皮纖溶酶原向有活性的纖溶酶轉(zhuǎn)化，降解纖維蛋白原，減少血小板聚集，溶解血栓[13]。rt-PA是治療急性腦梗死的常用藥物，可及時(shí)開通梗死相關(guān)動(dòng)脈，縮小梗死面積，重建血運(yùn)，改善患者預(yù)后。rt-PA靜脈溶栓治療簡便、易行，且價(jià)格低，是急性腦梗死超急性期首選再灌注治療方案[14-16]。

本研究顯示年齡、頸部大血管狹窄≥50%、OSCP分型、溶栓前NIHSS評分、OTT時(shí)間及血清BNP、Chemerin均是影響腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者

圖1 血清BNP、Chemerin水平預(yù)測患者預(yù)后ROC曲線分析Figure 1 ROC curves of serum BNP and Chemerin levels for predicting prognosis of patients

預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著年齡增長，患者腦部血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖能力下降，血流動(dòng)力學(xué)減弱，腦血流量減少，血管張力降低，溶栓治療效果受到影響，出血、再灌注損傷等并發(fā)癥發(fā)生概率上升[17]。頸部大血管狹窄患者預(yù)后不良的可能性較大，動(dòng)脈硬化斑塊形成，遠(yuǎn)端組織灌注血流減少，流速減慢，可增加腦血栓形成的發(fā)生概率。此外，不同OSCP分型患者溶栓治療后預(yù)后也存在一定的差異。NIHSS評分是目前公認(rèn)的、較為客觀的腦卒中評價(jià)指標(biāo)。NIHSS評分越高，預(yù)后不良的發(fā)生率越大。研究[18]表明溶栓前NIHSS評分可客觀反映病情程度及溶栓預(yù)后，NIHSS評分越高，溶栓預(yù)后越差，與本研究結(jié)果一致。OTT時(shí)間也是預(yù)測靜脈溶栓治療腦梗死預(yù)后的重要因素，隨著OTT的延長，溶栓預(yù)后效果不佳，早期溶栓治療，以最快的方式使血管再通，可最大限度避免腦細(xì)胞不可逆轉(zhuǎn)缺血性損害，提高療效[19-20]。

本研究顯示血清BNP、Chemerin水平與mRS評分呈正相關(guān)。CARRACEDO等[21]研究顯示血清Chemerin水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，經(jīng)危險(xiǎn)因子校正后仍具有相關(guān)性，冠狀動(dòng)脈造影顯示冠脈多支受累患者血清Chemetin水平高于單支受累者。本研究中血清Chemerin水平與靜脈溶栓患者的預(yù)后相關(guān)，血清Chemerin水平越高，神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重，患者預(yù)后越差。Chemerin mRNA在脂肪組織呈高表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化過程，參與動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展：Chemerin促進(jìn)脂肪細(xì)胞形成，參與胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化；重要的致炎因子，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞上Chemerin受體表達(dá)；Chemerin招募單核細(xì)胞，上調(diào)黏附分子的表達(dá)，促使其血管內(nèi)皮下的聚集[22]。

本研究中BNP水平升高是腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PINHO等[13]的研究結(jié)果支持本結(jié)論。BNP是由心臟和腦分泌的神經(jīng)類激素，由32個(gè)氨基酸組成，主要由心室分泌，通常分布于腦、脊髓、心肺中，具有調(diào)節(jié)血壓、血容量、水鹽平衡等生理作用，可有效維護(hù)機(jī)體心功能的穩(wěn)定。臨床常將BNP作為腦血管疾病患者預(yù)后評估的可行性指標(biāo)，用于評估病情的嚴(yán)重性。腦梗死患者血清BNP水平升高的主要原因：腦梗死患者常伴有高血壓，血壓升高刺激心室壁壓力感受器，引起下丘腦和腦干釋放BNP；腦梗死引起中樞神經(jīng)紊亂及繼發(fā)腦水腫，刺激BNP的分泌；腦梗死損傷下丘腦、延髓、豆?fàn)詈艘约拔矤詈?；腦梗死患者常伴有心功能損傷[24-26]。YOST等[27-36]研究顯示腦梗死患者BNP表達(dá)水平顯著升高，且BNP濃度隨梗死面積、梗死類型及病情嚴(yán)重程度等的變化而變化。本研究通過ROC曲線分析血清Chemerin、BNP在rt-PA靜脈溶栓患者預(yù)后中的評估價(jià)值，結(jié)果顯示BNP、Chemerin預(yù)測患者預(yù)后曲線下面積分別達(dá)0.758、0.760，提示血清BNP、Chemerin可作為rt-PA靜脈溶栓患者預(yù)后輔助評估參考指標(biāo)。