吉蘭-巴雷綜合征患者急性期血脂水平與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系

劉曉宇 李 春 王曉放 張怡琳 田 雨 趙莘瑜

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是自身免疫介導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)急性炎性損傷性疾病，是導(dǎo)致急性弛緩性癱瘓最常見(jiàn)的病因，全球年發(fā)病(1～2)/10萬(wàn)·年[1]。經(jīng)典型GBS多有前驅(qū)感染史，以四肢弛緩性肌無(wú)力為核心癥狀，部分患者還可有腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、呼吸肌麻痹、感覺(jué)障礙等臨床表現(xiàn)。前驅(qū)感染被認(rèn)為與觸發(fā)GBS中異常的免疫反應(yīng)有關(guān)，在一些病例對(duì)照研究中已發(fā)現(xiàn)6種與GBS有關(guān)的病原體，包括空腸彎曲桿菌、巨細(xì)胞病毒、戊型肝炎病毒、肺炎支原體、EB病毒和寨卡病毒[1]。盡管多數(shù)患者表現(xiàn)為單時(shí)相自限性病程，在數(shù)周或數(shù)月后神經(jīng)功能恢復(fù)，但在接受醫(yī)學(xué)診治的GBS患者中仍有3%～10%的病死率。研究發(fā)現(xiàn)GBS患者在疾病高峰階段的肌無(wú)力程度是機(jī)械通氣的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，也是機(jī)械通氣GBS患者短期預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。因此，GBS患者在疾病高峰期的病情嚴(yán)重程度與疾病預(yù)后密切相關(guān)。GBS起病急，病程進(jìn)展較快，早期識(shí)別、干預(yù)促進(jìn)病程進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，及時(shí)給予呼吸道管理等支持治療，可能有助于降低殘留后遺癥的發(fā)生率和病死率。然而，目前GBS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，預(yù)測(cè)GBS疾病高峰階段病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)較少，急待尋找有價(jià)值的客觀預(yù)測(cè)指標(biāo)為臨床評(píng)估及病理機(jī)制的探究提供線索，識(shí)別GBS的異常生化途徑中的生物標(biāo)志物可能有助于揭示潛在的治療靶點(diǎn)。脂質(zhì)是細(xì)胞膜的重要構(gòu)成成分，參與能量代謝、免疫調(diào)節(jié)、髓鞘形成等多個(gè)病理生理過(guò)程[3-4]。研究表明脂質(zhì)代謝與多種自身免疫性疾病的進(jìn)展、復(fù)發(fā)或預(yù)后相關(guān)，如自身免疫性甲狀腺疾病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[5-7]。多發(fā)性硬化和GBS均由免疫介導(dǎo)，相較于前者以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘為主要病理改變，GBS的病理改變表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘和(或)軸索損傷。神經(jīng)系統(tǒng)中大量的脂質(zhì)以膜的形式存在于髓鞘中，脂質(zhì)代謝與神經(jīng)系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)和功能的維持密切相關(guān)。目前血脂代謝與GBS疾病進(jìn)程的關(guān)系尚不清楚，關(guān)注血脂水平與GBS疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究亦很少。本研究通過(guò)回顧性分析 110例GBS患者的臨床資料，初步探究GBS急性期血脂水平與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象收集2016-01―2019-07于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的GBS患者110例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)吉蘭-巴雷綜合征診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)(2010年)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：病程表現(xiàn)為復(fù)發(fā)或慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。缓喜⒚鞔_顱內(nèi)病變；入院時(shí)病程>2周；合并有肝臟或腎臟疾病；入院前已接受降脂藥物或免疫調(diào)節(jié)治療；臨床資料不完整。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2研究方法

1.2.1 臨床資料收集：包括年齡、性別、前驅(qū)感染史、腦神經(jīng)是否受累以及病情達(dá)峰階段殘疾程度。病情高峰定義為肌力開(kāi)始恢復(fù)前階段或需機(jī)械通氣。GBS殘疾嚴(yán)重程度根據(jù)Hughes功能評(píng)級(jí)量表[9]進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分≥3分定義為重型GBS，評(píng)分<3分定義為輕型GBS。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：①血清學(xué)檢查：收集患者入院后第一次送檢空腹靜脈血所測(cè)定的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、血糖、血清白蛋白水平。②腦脊液檢查：GBS患者入院后在免疫治療前行腰椎穿刺術(shù)檢驗(yàn)?zāi)X脊液所測(cè)定的腦脊液總蛋白水平。

2 結(jié)果

2.1輕、重型GBS組臨床資料比較共納入110例GBS患者，男68例，女42例，起病年齡17～91(49.13±17.45)歲。輕型GBS患者占46.3%，重型GBS患者占53.7%。重型GBS組較輕型GBS組患者的年齡更大(52.27 vs 45.49，P=0.042)，血LDL水平更低(2.32 vs 2.68，P=0.011)，血清白蛋白水平更低(40.66 vs 43.05，P=0.002)，腦脊液總蛋白水平更高(75.3 vs 52.25，P=0.001)。2組性別構(gòu)成、TC、TG、HDL、血糖水平、前驅(qū)感染史、腦神經(jīng)受累等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2GBS急性期血脂水平與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性由表1可知輕、重型組間比較有顯著性差異的指標(biāo)有年齡、LDL、血清白蛋白、腦脊液總蛋白。首先，納入LDL和年齡建立Logistic回歸模型，結(jié)果示LDL水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān) (OR0.452，95%CI0.255～0.800，P=0.006)，年齡與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān) (OR1.025，95%CI1.005～1.054，P=0.018)。進(jìn)一步將血清白蛋白、腦脊液總蛋白納入模型進(jìn)行調(diào)整，結(jié)果示LDL水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān) (OR0.421，95%CI0.216～0.821，P=0.011)，血清白蛋白水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān) (OR0.832，95%CI0.728～0.951，P=0.007)，腦脊液總蛋白水平與疾病嚴(yán)重呈正相關(guān)(OR1.029，95%CI1.012～1.047，P=0.001)，年齡與疾病嚴(yán)重程度無(wú)顯著相關(guān)性(OR1.008，95%CI0.979～1.038，P=0.580) (表2)。

2.3年齡與血清白蛋白、腦脊液總蛋白水平的相關(guān)性由表2可知，在多因素Logistic回歸模型中進(jìn)一步調(diào)整血清白蛋白、腦脊液總蛋白后，年齡與疾病嚴(yán)重程度無(wú)顯著相關(guān)性。分析年齡與血清白蛋白、腦脊液總蛋白水平的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，年齡與血清白蛋白水平呈負(fù)相關(guān) (r=-0.326，P<0.01)，年齡與腦脊液總蛋白水平呈正相關(guān) (r=0.237，P<0.05)。

表1 輕、重型GBS組臨床資料的組間比較Table 1 Comparison of the clinical data between the mild and the severe GBS groups

表2 GBS患者急性期血脂水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性的校正Logistic回歸分析Table 2 Adjusted Logistic regression analysis of correlation between the serum LDL level in the acute phaseassociated with the disease severity of GBS patients

3 討論

GBS是自身免疫介導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病，目前與GBS疾病嚴(yán)重程度相關(guān)因素的研究較少。研究發(fā)現(xiàn)在GBS患者中存在血漿脂質(zhì)代謝紊亂，GBS患者較健康對(duì)照血總膽固醇水平顯著降低，重型GBS患者較輕型GBS患者血漿中部分磷脂代謝產(chǎn)物水平顯著降低[10]，但該研究樣本量較小。本研究回顧性分析常見(jiàn)血脂指標(biāo)與GBS疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)GBS患者急性期血LDL水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步調(diào)整年齡、血清白蛋白、腦脊液總蛋白水平后與疾病嚴(yán)重程度仍存在顯著相關(guān)性，即血低水平LDL與重型GBS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。神經(jīng)纖維的炎性脫髓鞘是GBS主要病理改變之一，損傷纖維再髓鞘化與磷脂代謝密切相關(guān)，髓鞘的結(jié)構(gòu)致密性依賴(lài)于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)施旺細(xì)胞中的膽固醇水平[11]。在細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)中，人血清源性LDL與神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合可促進(jìn)嗜鉻細(xì)胞系PC6.3細(xì)胞神經(jīng)元樣分化過(guò)程中神經(jīng)突起的產(chǎn)生[12]。此外，研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中，血低水平LDL與周?chē)窠?jīng)病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13]。因此，血LDL在神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)和功能完整性中的意義有待于進(jìn)一步探究。

除了在神經(jīng)系統(tǒng)中的價(jià)值，血LDL還在維持血管正常通透性中可能發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)血低水平LDL是急性缺血性腦梗死患者血管再通治療后出現(xiàn)癥狀性腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-15]，在發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的患者中微血管通透性增加[15]。在慢性腎臟疾病患者中，血LDL每降低1 mmol/L，估算腎小球?yàn)V過(guò)率增加1.95 mL/(min·1.73 m2)[16]。循環(huán)中的LDL、HDL為細(xì)胞膜的合成提供所需膽固醇[17]，適當(dāng)?shù)哪懝檀妓綄?duì)于維持小血管結(jié)構(gòu)完整性和正常功能極為重要[18-19]。而系統(tǒng)性炎癥可影響血LDL水平，在某些炎性疾病的病理過(guò)程中存在血LDL穩(wěn)態(tài)的改變。如膿毒癥患者血LDL水平顯著降低，康復(fù)后血LDL水平恢復(fù)到正常范圍[20]。在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、家族性地中海熱等自身免疫性疾病患者中也觀察到LDL水平的降低[21-22]。此外研究發(fā)現(xiàn)，單次小劑量靜脈注射內(nèi)毒素可迅速誘導(dǎo)正常志愿者血LDL水平的下降[23]。系統(tǒng)性炎癥可通過(guò)炎癥因子IL-1b和TNF-α等增加人類(lèi)肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平肌細(xì)胞LDL受體表達(dá)從而增加LDL的攝取，加速其清除過(guò)程，這可以部分解釋系統(tǒng)性炎癥中LDL水平的降低[24-25]。本研究中重型GBS患者血LDL水平更低，周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)微血管通透性的增加可使血神經(jīng)屏障完整性受損，促進(jìn)炎癥對(duì)周?chē)窠?jīng)的損傷過(guò)程，加重疾病嚴(yán)重程度。

本研究顯示，血清白蛋白水平與GBS疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，腦脊液總蛋白與GBS疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。炎癥可改變蛋白質(zhì)的分解、合成代謝狀態(tài)以及血管通透性，從而影響血清白蛋白、腦脊液總蛋白水平。在多因素Logistic回歸模型中進(jìn)一步調(diào)整血清白蛋白和腦脊液總蛋白水平后，年齡與GBS疾病嚴(yán)重程度無(wú)顯著相關(guān)性。在一項(xiàng)以中國(guó)南方GBS患者為研究對(duì)象的回顧性研究中，16～35歲GBS患者組和35～56歲GBS患者組的組間疾病嚴(yán)重程度比較無(wú)顯著性差異，但56歲以上GBS患者組疾病嚴(yán)重程度顯著增加[26]。本研究顯示GBS患者的年齡與血清白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，與腦脊液總蛋白水平呈正相關(guān)。年齡對(duì)血清白蛋白及腦脊液總蛋白水平的影響在樣本量更大的研究中得到了進(jìn)一步的支持[27-28]。年齡、血清白蛋白、腦脊液總蛋白水平與GBS疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在20歲之后隨著年齡增長(zhǎng)血清白蛋白的水平逐漸下降[27]，血清白蛋白水平是預(yù)測(cè)年齡的重要生化指標(biāo)之一[29]，此外低白蛋白血癥還反映了炎癥狀態(tài)，炎癥可增加血液中白蛋白的合成率并且改變血管內(nèi)外白蛋白的分布狀態(tài)[30]，因此血清或血漿白蛋白水平與多種疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，如視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病[31]、冠心病[32]、院外肺炎[33-34]等。在臨床檢驗(yàn)中腦脊液總蛋白上限參考值為0.45 g/L，但有研究通過(guò)系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，年齡>50歲后，腦脊液總蛋白水平的上限值逐漸超過(guò)0.60 g/L[35]，血腦屏障功能的不穩(wěn)定性增加[36]，年齡是血腦屏障功能障礙發(fā)生率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。提示在成年GBS患者中，年齡對(duì)疾病嚴(yán)重程度的影響，可能與在炎性反應(yīng)中不同的免疫球蛋白產(chǎn)生狀態(tài)和血管通透性改變等綜合效應(yīng)下年齡越大者對(duì)GBS病理過(guò)程中的免疫損傷更具有易感性有關(guān)。

GBS患者急性期血LDL水平在GBS疾病嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)中是一個(gè)有價(jià)值的指標(biāo)，LDL在GBS病理機(jī)制中的作用有待進(jìn)一步研究。本研究不足之處是樣本量少，未能動(dòng)態(tài)觀察LDL水平在疾病不同階段中的變化情況，以及由于入院后應(yīng)用他汀藥物治療的患者例數(shù)少，未能進(jìn)一步分析合并心腦血管疾病的GBS急性期患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物對(duì)GBS疾病進(jìn)展的影響。