質子泵抑制劑在幽門螺桿菌感染根除療法中的作用研究

于 泉，蔡照華，劉 潔

0 引言

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)在上世紀九十年代被WHO定義為I類致癌物，并且在病因學上是與消化性潰瘍和胃癌發(fā)生發(fā)展高度相關的常見病原體[1-2]。WHO建議無論有無癥狀，患者均應進行根除HP的治療[3]。盡管過去幾十年對HP的根除治療積累了很多臨床治療經(jīng)驗，但迄今為止，仍存在較多問題[4]，也尚未找到最佳治療方案。HP根除的傳統(tǒng)三聯(lián)療法(Triple therapy，TT)由阿莫西林，克拉霉素和質子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)組成[5]。由于地域及人種差異，為避免幽門螺桿菌產(chǎn)生抗藥性，我國也制定了HP根治的相關治療方案，建議在TT中加入鉍劑( Bismuth agent)形成含鉍四聯(lián)療法(Quadruple therapy with bismuth，QT-B)[6]。無論三聯(lián)療法還是四聯(lián)療法，質子泵抑制劑(PPI)抑制胃酸分泌是治療幽門螺桿菌感染不可或缺的一步。其原理是由于幽門螺桿菌通過分泌尿素酶，催化尿素水解為二氧化碳和氨，使其生長的最佳pH值維持在6.0～8.0[7]。而PPI的應用可使胃平均pH升高約2.0個pH單位，從而在尿素存在的情況下最大程度地提高HP復制的潛力，使得抗菌藥物(尤其是阿莫西林)能在細菌復制過程中發(fā)揮殺菌作用[8]。因此,在根除HP的治療中，抗菌藥物需要協(xié)同PPI才能發(fā)揮有效作用。PPI維持中性胃環(huán)境時間長短及緩解胃酸反流相關癥狀的能力，使不同的PPI有效根除幽門螺桿菌的功效也各不相同[9]。本研究探討二代PPI中的雷貝拉唑在根除幽門螺桿菌感染的三聯(lián)、含鉍四聯(lián)及改良二聯(lián)療法中哪一種療法效率更高。

1 材料和方法

1.1 一般資料及實驗入選標準 選取2018年1月-2019年9月在北京市第二醫(yī)院消化科就診且行13C-尿素呼氣試驗呈陽性的患者360例，男性220例(61.1%)，年齡(41.6±11.2)歲；女性140例(38.9%)，年齡(39.6±13.4)歲。本實驗納入標準：年齡>18歲；首次行13C呼氣試驗結果顯示HP為陽性，無幽門螺桿菌感染的其他實驗室或內窺鏡檢查；近1個月內未使用過抗生素、抑胃酸等藥物；無青霉素及其他藥物過敏史；意識清，自愿配合治療。排除標準：①有根除幽門螺桿菌史；②做過胃切除術；③對根除HP的有關藥物過敏；④服用大劑量阿司匹林(小劑量阿司匹林除外)用于心血管疾病的預防；⑤靜脈或口服非甾體類抗生素，抗膽堿能藥等；⑥懷孕或哺乳；⑦有其他重危疾病及并發(fā)癥。360例患者按隨機數(shù)字法分為幽門螺桿菌根治三聯(lián)組、四聯(lián)組、改良二聯(lián)組，每組120例。由于本研究排除了接受其他抗生素組合治療以及治療少于10 d的患者，并且也排除了本次測試之前對幽門螺桿菌進行過任何診斷測試的受試者，因此，本研究對象屬于首次診斷并且未經(jīng)治療的個體，對于后續(xù)判斷是否復發(fā)和選擇二線補救療法有參考意義。

1.2 治療方法

1.2.1 三聯(lián)療法(TT) 為兩種抗生素(阿莫西林750 mg tid；克拉霉素500 mg bid，)與PPI雷貝拉唑20 mg bid聯(lián)合治療，時間為14 d。

1.2.2 含鉍劑四聯(lián)療法(Quadruple therapy with bismuth，QT-B) 為3種抗生素(阿莫西林750 mg tid，甲硝唑400 mg tid，次檸檬酸鉍300 mg tid)加質子泵抑制劑PPI雷貝拉唑20 mg bid，用藥14 d。

1.2.3 改良二聯(lián)療法(Modified dual therapy，M-DT) 為阿莫西林750 mg tid，聯(lián)合PPI雷貝拉唑20 mg tid，給藥14 d。

1.3 評價標準 分別于幽門螺桿菌感染根除治療完成后4周及8周復查13C-呼氣試驗，如2次13C-呼氣試驗陰性即為幽門螺桿菌根除成功；若13C呼氣試驗陽性即為幽門螺桿菌根除失敗。對比三種治療方案根治率以及不良反應，包括頭痛、惡心、嘔吐、嗜睡、腹瀉、便秘等不適。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學處理,計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料用(%)表示,分析各組之間是否存在差異，如P<0.05，則差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組病例一般資料比較 總計360例患者接受幽門螺桿菌根除療，每組病例治療人數(shù)、男女比例及吸煙飲酒等情況差異無統(tǒng)計學意義，P>0.05，結果見表1。

表1 兩組病例一般資料分析

2.2 各組病例幽門螺桿菌根除治療結果 分別于根除治療結束的第4周和第8周進行13C-呼氣試驗，2次實驗結果均為陰性視為根除治療成功，將各組治療統(tǒng)計結果進行治愈成功率單因素方差分析，分析結果顯示組間差異P<0.05，有統(tǒng)計學意義。結果見表2。

表2 兩組病例HP根除成功率單因素分析結果

2.3 雷貝拉唑不同用法用量在各治療組根除結果比較 由于改良二聯(lián)治療組將PPI雷貝拉唑治療用量改為20 mg，3次/d，相較于其他兩組20 mg，2次/d，雷貝拉唑每日總量增加了20 mg，根除效率高于三聯(lián)和四聯(lián)治療組，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義；不良反應發(fā)生率，改良二聯(lián)治療組均低于其他兩組，但與三聯(lián)治療組無統(tǒng)計學差異，與四聯(lián)治療組相比，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。結果見表3。

表3 雷貝拉唑在各治療組中根除效果分析

3 討論

幽門螺桿菌定植寄生于胃，傳染性強[10]，其全球平均感染率達50%，在一些欠發(fā)達地區(qū)甚至高達80%[11]。因此，迅速根除幽門螺桿菌除了可治愈一些非惡性疾病，也可阻止腫瘤性疾病的發(fā)展。

幽門螺桿菌的生存和復制周期嚴重依賴胃內的pH，當胃內pH中性(6～7)時，幽門螺桿菌進入復制期。研究證實，HP在復制階段才對抗生素敏感[12-13]；而在酸性環(huán)境pH(3～6)時HP變?yōu)榍驙睿瑥亩鴮股禺a(chǎn)生抵抗性[14-15]。

由于PPI對酸的充分抑制作用，使其成為根除幽門螺桿菌的抗生素能夠發(fā)揮作用的最關鍵因素。合理選擇PPI，包括PPI的用法用量對于幽門螺桿菌根除治療，尤其是首次一線根除藥物的選擇，除可提高幽門螺桿菌根除效率，對防止幽門螺桿菌抗藥性形成也至關重要。

本研究選取二代PPI雷貝拉唑分別與不同的抗生素相組合進行HP的根除治療。其中改良二聯(lián)治療組設計為阿莫西林結合PPI雷貝拉唑，在阿莫西林用法用量與三聯(lián)、四聯(lián)治療組保持一致的情況下，改良二聯(lián)治療組較其他兩治療組每日增加一次雷貝拉唑用量，即總劑量增加了50%，以期能降低由多重藥物治療引起的不適反應，同時觀察HP的根除效率。在對三組總體根除結果進行單因素分析后發(fā)現(xiàn)，組間差異有統(tǒng)計學統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中改良二聯(lián)治療組PPI雷貝拉唑治療劑量增加，根除效率高于均高于其他兩組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。在不良反應發(fā)生率方面，改良二聯(lián)治療組不良反應發(fā)生率均低于三聯(lián)和四聯(lián)治療組，其中與三聯(lián)治療組相比有降低趨勢，但無統(tǒng)計學差異；與四聯(lián)治療組差異有統(tǒng)計學意義。

由本研究結果推測，對于首次進行HP根除治療，如無青霉素過敏史，增加雷貝拉唑每日用量并聯(lián)合阿莫西林的改良二聯(lián)組，除可提高根治效率，還能降低由多重用藥引起的不良反應發(fā)生率。但今后應多增加研究病例樣本以進一步驗證本研究結論。

本研究的不足在于，由于受觀察樣本量限制，在對病例進行煙酒嗜好統(tǒng)計后，未做進一步統(tǒng)計學追蹤分析。且未對年齡、性別等因素再詳細分組作為影響因素進行分析。但由于入組病例均屬于初次診斷感染的HP患者，且未做其他侵入性檢測，排除了由檢查手段造成的HP感染，因此對于首次選擇幽門螺桿菌根除治療，本研究結果可為臨床提供一些參考。