HPV分型檢測(cè)在宮頸癌篩查中的演變與進(jìn)展

王 麗

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽蚌埠 233399）

高危型HPV（HR-HPV）病毒會(huì)給人體帶來(lái)病毒癌蛋白，經(jīng)過(guò)E6、E7的化學(xué)反應(yīng)[1-2]，可導(dǎo)致患者體內(nèi)抑癌細(xì)胞失去活性、產(chǎn)生異變，并在分子活動(dòng)中發(fā)生癌變[3-4]。但并不是所有的HPV感染都會(huì)致癌[5]，很多患者患HPV病毒均為一過(guò)性感染[6]。然而HR-HPV卻屬于持續(xù)性感染，以16、18最具代表性，患者感染這兩種病毒爆發(fā)宮頸癌的概率明顯飆升。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[7-8]，HR-HPV感染在正常健康人群、CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ以及宮頸癌中的檢出率依次為4.0%、30.0%、55%、65%、99.8%。因此，進(jìn)行HPV分型檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能潛在的宮頸癌病變?nèi)巳壕哂蟹e極的意義。

1 HPV分型檢測(cè)篩查宮頸癌的歷史發(fā)展

通過(guò)長(zhǎng)期的研究分析，目前全球很多國(guó)家已經(jīng)擁有成熟的經(jīng)驗(yàn)與先進(jìn)的排查技術(shù)，制定了多年齡段的篩查方案，宮頸癌篩查指南也進(jìn)行了多次修訂。

1.1 歐美國(guó)家HPV分型檢測(cè)篩查宮頸癌的發(fā)展演變

2001年，美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP）批準(zhǔn)HPV檢測(cè)用于對(duì)細(xì)胞學(xué)ASC-US的分流處理，用于解決細(xì)胞學(xué)造成的大量“過(guò)度召回”的問(wèn)題[9]。2003年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）開(kāi)始支持年齡在30周歲以上的患者使用HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)篩查技術(shù)，旨在得出更加精準(zhǔn)的篩查結(jié)果，提升篩查技術(shù)的敏感性，盡可能減小失誤。2009年，F(xiàn)DA制定了新的分型方式，即HPV 16/18分型。

2012年，ACOG，ACS，ASCP（美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)，美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)，美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)）等多個(gè)權(quán)威性的協(xié)會(huì)，提出在對(duì)宮頸癌進(jìn)行調(diào)查后指出，宮頸癌的檢查應(yīng)該從21歲就開(kāi)始。后來(lái)隨著技術(shù)的不斷發(fā)展[10-11]，越來(lái)越多的檢測(cè)手段逐漸得到有效的應(yīng)用，如HPVE6、p16、ki-67等，這些新型的檢查指示物有效地幫助相關(guān)患者實(shí)行分流的管理，促進(jìn)了宮頸癌檢測(cè)手段的不斷優(yōu)化[12]。

2014年，HPV的檢測(cè)手段，被FDA準(zhǔn)許用于25歲以下女性進(jìn)行宮頸癌的初步檢查。2015年，美國(guó)陰道鏡檢查與宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP）、美國(guó)婦科腫瘤協(xié)會(huì)（SGO）等權(quán)威的機(jī)構(gòu)提出了一個(gè)具有過(guò)渡性質(zhì)的指南，在該指南的內(nèi)容中建議年齡大于25歲的女性進(jìn)行HR-HPV的初次檢測(cè)，對(duì)HPV呈現(xiàn)陽(yáng)性的對(duì)象進(jìn)行分型的檢測(cè)方式：如果HPV16和18呈現(xiàn)陽(yáng)性，就可以進(jìn)行陰道鏡測(cè)查；如果屬于其他類別具有高度危險(xiǎn)性的HPV陽(yáng)性，就需要通過(guò)細(xì)胞學(xué)進(jìn)行分流檢測(cè)；檢測(cè)的結(jié)果為ASCUS（意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞）以上，就需要陰道鏡檢查，如果檢測(cè)呈現(xiàn)正常，則在一年后進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)[13-14]。該指南第一次提及對(duì)高危型的HPV檢查，可以將其作為宮頸癌檢測(cè)的有效代替的方式。

ACOG于2016年度提出了宮頸癌檢測(cè)、預(yù)防的指南[15]，其中包含2014年中FDA認(rèn)可羅氏HPV，將這一檢查的手段應(yīng)用25歲以上的女性宮頸癌的檢測(cè)中，在進(jìn)行聯(lián)合的檢查中不建議30歲以下的女性進(jìn)行檢測(cè)，但可以進(jìn)行細(xì)胞學(xué)的檢測(cè)，以3年作為間隔，周期性地進(jìn)行檢測(cè)。在指南中多次強(qiáng)調(diào)HPV篩查，體現(xiàn)了宮頸癌篩查領(lǐng)域的重要變化[16]。

1.2 我國(guó)HPV分型檢測(cè)篩查宮頸癌的現(xiàn)狀

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球范圍大約每年有50萬(wàn)患者新發(fā)宮頸癌，其中亞洲近50%，而我國(guó)占據(jù)上述病例數(shù)的28%。另外隨著我國(guó)人口流動(dòng)的不斷加快，以及一些觀念變化，使該疾病的發(fā)生率逐漸上升，并且患者出現(xiàn)年輕化。2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的全國(guó)癌癥發(fā)生最新數(shù)據(jù)顯示，其中宮頸癌的出現(xiàn)率在發(fā)達(dá)國(guó)家中沒(méi)有進(jìn)入前10，而在發(fā)展中國(guó)家卻占到了第二的位置[17]。在我國(guó)，宮頸癌的發(fā)生主要集中于中西部，在西部有著較高的死亡率，因?yàn)槲鞑康貐^(qū)的篩查技術(shù)較為落后，醫(yī)療衛(wèi)生資源缺乏，由此可見(jiàn)我國(guó)還肩負(fù)著很大的壓力，還需要不斷的發(fā)展與研究，采取有效的措施進(jìn)行宮頸癌的防治工作[18]。

雖然我國(guó)宮頸癌篩查開(kāi)始得較晚，但是已獲得了巨大的進(jìn)步。2005年，政府在山西省襄垣縣建立了宮頸癌防治農(nóng)村示范基地以及在廣東省深圳市建立了宮頸癌防治城市示范基地；2009年，中央直接撥款支持各地開(kāi)展農(nóng)村婦女宮頸癌的檢查與防治，并搭配與自己適合的宮頸癌篩查方案；同年，宮頸癌篩查被列入我國(guó)民生工程：“兩癌篩查”項(xiàng)目。2012年開(kāi)始，每年宮頸癌篩查人數(shù)增加1 000萬(wàn)人。2015年，中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)（CSCCP）在我國(guó)成立，由婦科腫瘤、婦科、病理學(xué)、婦幼保健、流行病學(xué)及基礎(chǔ)研究多學(xué)科組成，著力發(fā)展和推動(dòng)我國(guó)宮頸癌的防治水平。2017年CSCCP于3月發(fā)布《中國(guó)子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問(wèn)題專家共識(shí)（一）》[19]和同年5月發(fā)布了《中國(guó)子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問(wèn)題專家共識(shí)（二）》[20]，其中提到：（1）針對(duì)高危型HPV 陽(yáng)性：高危型HPV陽(yáng)性，行HPV分型檢測(cè)，如果HPV16/18陽(yáng)性，直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，如果HPV16/18陰性，其余HPV陽(yáng)性，接下來(lái)增加細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，細(xì)胞學(xué)≥ASC-US，轉(zhuǎn)診陰道鏡，若細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陰性，次年再次聯(lián)合篩查；（2）以細(xì)胞學(xué)篩查作為初篩時(shí)的處理：細(xì)胞學(xué)為ASC-US，行HPV檢測(cè)，陰性者次年再次檢查，陽(yáng)性則直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，對(duì)于不想轉(zhuǎn)診陰道鏡者，半后再次行細(xì)胞學(xué)篩查，若≥ASC-US，直接轉(zhuǎn)診陰道鏡。（3）細(xì)胞學(xué)篩查聯(lián)合高危型HPV檢測(cè)進(jìn)行聯(lián)合篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)異常的處理：若HPV檢測(cè)陰性，細(xì)胞學(xué)為ASC-US時(shí)，1年后復(fù)查；不管陰陽(yáng)性，只要細(xì)胞學(xué)＞ASCUS時(shí)，都轉(zhuǎn)診陰道鏡；若細(xì)胞學(xué)陰性，HPV16/18陽(yáng)性，也直接轉(zhuǎn)診陰道鏡?，F(xiàn)今，我國(guó)各地區(qū)經(jīng)濟(jì)資源及衛(wèi)生資源參差不齊，各級(jí)醫(yī)院應(yīng)根據(jù)自身實(shí)際情況，合理選擇宮頸癌篩查方案。

2 高危型HPV初篩的爭(zhēng)議及展望

現(xiàn)今歐美國(guó)家對(duì)高危型HPV檢測(cè)用于宮頸癌初篩仍持保守的態(tài)度。宮頸癌前病變和宮頸癌的主要原因是高危型HPV持續(xù)性感染，部分HPV陰性的宮頸癌病例也存在，假如采用高危型HPV作為初篩的方法，導(dǎo)致一些宮頸癌患者不能夠得到確診。有些學(xué)者[21]認(rèn)為單純地將HPV檢測(cè)作為宮頸癌初次篩查的一線方案還需要今后臨床工作來(lái)驗(yàn)證，怎樣控制HPV檢測(cè)方法的準(zhǔn)確度和如何提高高危型HPV檢測(cè)在宮頸癌篩查中的特異度都需要研究人員的繼續(xù)努力。我國(guó)人多地廣，不同地區(qū)的發(fā)展水平與文化素養(yǎng)都是不一樣的，有些地區(qū)還沒(méi)有意識(shí)到宮頸癌篩查的必要性以及科學(xué)性，且有經(jīng)驗(yàn)的細(xì)胞學(xué)醫(yī)師嚴(yán)重不足。上述原因使得高危型HPV檢測(cè)不可能成為我國(guó)宮頸癌的主要篩查方法之一，但是目前我國(guó)HPV的檢測(cè)方法較多，且只有少部分經(jīng)過(guò)臨床檢驗(yàn)。所以，當(dāng)前最重要的就是根據(jù)我國(guó)的國(guó)情與發(fā)展階段制定出符合人民的宮頸癌篩查方案。

總言而之，目前我國(guó)宮頸癌防治之路任重道遠(yuǎn)，為了兼顧HPV分型檢測(cè)的有效性和推廣性，為了減少中國(guó)女性宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展，需建立一個(gè)全面的可防可控的體系，加快HPV疫苗的深入研究及推廣，并需將宮頸癌篩查和HPV疫苗接種的緊密結(jié)合。