腫瘤標(biāo)志物在肺癌免疫治療中的研究進(jìn)展

蔣永容

（中國(guó)人民解放軍63790 部隊(duì)醫(yī)院 四川 西昌 615000）

引言

免疫系統(tǒng)在腫瘤的監(jiān)視和清除中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，肺癌的免疫治療包括細(xì)胞免疫療法、腫瘤個(gè)性化疫苗及免疫檢查點(diǎn)抑制劑三大類(lèi)，腫瘤免疫治療可顯著降低毒副反應(yīng)，且能獲得較高的治療療效，成為代替放、化療治療的高效方案，為治愈腫瘤開(kāi)辟了新途徑[1]。但是，免疫治療仍在不斷發(fā)展中，其治療有效性以及安全性問(wèn)題仍是限制臨床大范圍應(yīng)用的關(guān)鍵。如何通過(guò)有效的腫瘤生物標(biāo)志物來(lái)選擇優(yōu)勢(shì)人群及逆轉(zhuǎn)免疫治療原發(fā)耐藥來(lái)提升抑制劑單藥治療應(yīng)答率是當(dāng)前急需解決的問(wèn)題。選取腫瘤生物標(biāo)志物實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)免疫治療狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫治療療效及預(yù)后的評(píng)估也是研究的熱門(mén)。基于此，本文對(duì)臨床常用的肺癌免疫治療腫瘤生物標(biāo)志物研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為同行業(yè)學(xué)者提供參考。

1.程序化死亡因子受體（PD-L1）

機(jī)體的免疫系統(tǒng)在正常狀態(tài)下能實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞識(shí)別與消滅的效果，但是腫瘤細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，其可以結(jié)合T 細(xì)胞表面抑制免疫反應(yīng)的蛋白相，減弱甚至消除其正常腫瘤細(xì)胞殺滅能力，不被機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，從而抑制人體的免疫系統(tǒng)，在抗腫瘤免疫應(yīng)答階段能夠幸存，而上述腫瘤細(xì)胞的特性即為免疫逃逸[2]。而程序性死亡因子/程序化死亡因子受體（PD-1/PD-L1）信號(hào)通路是腫瘤免疫逃逸發(fā)生的關(guān)鍵通路，并且也是重要的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療靶點(diǎn)。彭曉瀟[3]在研究指出，腫瘤細(xì)胞PD-L1 的水平能高效地對(duì)免疫治療效果進(jìn)行評(píng)估。因?yàn)镻D-1/PD-L1 信號(hào)通路是人體免疫系統(tǒng)中的重要組成部分T 細(xì)胞上的一個(gè)藥物靶點(diǎn)，針對(duì)這個(gè)藥物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的PD-1/PD-L1 抑制劑能夠激活T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫作用，繼而將患者自身的抗腫瘤效應(yīng)喚醒，而PD-L1 水平的高低直接決定抗腫瘤效應(yīng)的強(qiáng)弱。且有臨床研究試驗(yàn)證實(shí)，抗PD-L1 藥物免疫治療獲益程度和PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性水平呈正相關(guān)[4]。但是需要注意的是，PD-L1 的表達(dá)受到腫瘤細(xì)胞本身癌變過(guò)程信號(hào)通路、炎性反應(yīng)細(xì)胞因子等多種機(jī)制的調(diào)控，其單獨(dú)作為免疫治療療效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物可靠性也會(huì)受影響[5]。

2.腫瘤突變負(fù)荷（TMB）

腫瘤的發(fā)生是體細(xì)胞突變引起，體細(xì)胞受到致癌因子影響出現(xiàn)基因突變，部分突變細(xì)胞經(jīng)過(guò)DNA 自我修飾恢復(fù)正常，一部分細(xì)胞死亡，還有部分突變細(xì)胞的表面出現(xiàn)新的抗原表達(dá)。TMB 一直是免疫治療腫瘤生物標(biāo)記物的研究熱點(diǎn)，在抗PD-1/PD-L1 藥物治療肺癌的多項(xiàng)研究也顯示，突變負(fù)荷高低和免疫治療療效密切相關(guān)[6]。并且在Garon E B 等[7]的研究中也顯示，在PD-L1 未選擇人群中，八成左右的高TMB 的患者具有持久臨床獲益。因?yàn)門(mén)MB 的概念中針對(duì)的是蛋白編碼區(qū)的非同義突變，只有存在這些突變才有可能使得腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生新抗原。TMB 水平越高，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的新抗原的種類(lèi)和數(shù)量越多，被免疫系統(tǒng)識(shí)別的概率越高，免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活機(jī)體自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)后，殺傷這些腫瘤細(xì)胞的概率越大，免疫治療效果越好，且獲益更為持久。但因?yàn)椴煌颊叩哪[瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，高低負(fù)荷臨界值以及獲取檢測(cè)樣本的時(shí)間及方式也不盡相同，進(jìn)而造成不同患者TMB 水平差異較大[8]。因此，TMB 作為一個(gè)參考的腫瘤生物標(biāo)志物，仍需要實(shí)施大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)深入研究TMB 的檢測(cè)方法、高低負(fù)荷臨界值、檢測(cè)數(shù)目周期及周期臨床指導(dǎo)藥物治療有效性等問(wèn)題。

3.DNA錯(cuò)配修復(fù)（DMMR）/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI）

DMMR 是DNA 損傷修復(fù)機(jī)制的主要類(lèi)型之一，可以糾正DNA復(fù)制、基因重組進(jìn)程中或外部損傷導(dǎo)致的堿基錯(cuò)配、插入及缺失。人體在正常狀態(tài)下，微衛(wèi)星（MS）的長(zhǎng)度和排序保持不變，并且穩(wěn)定遺傳。但在某些因素作用下，MS 的DNA 在復(fù)制過(guò)程中由于滑動(dòng)等因素，引起DMMR，導(dǎo)致雙鏈分子的堿基發(fā)生錯(cuò)配、插入或缺失，引起MS 結(jié)構(gòu)改變，被叫作微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），包括微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定性（MSI-L）、微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。DMMR/MSI-H 和許多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，因?yàn)镸S 突變后會(huì)使正常細(xì)胞向惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終發(fā)生惡性腫瘤，MSI-H 可能是腫瘤形成又一機(jī)制[9]。且有研究證實(shí)，在經(jīng)Pembroli-Zumab 治療后DMMR/MSI-H 實(shí)體瘤后，新抗原表達(dá)讓腫瘤細(xì)胞更容易被免疫系統(tǒng)所發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞免疫治療效果不斷被強(qiáng)化[10]。上述研究提示DMMR/MSI-H 可作為免疫治療的有效生物標(biāo)志物。

4.循環(huán)腫瘤DNA（CTDNA）

CTDNA 來(lái)源于腫瘤細(xì)胞，屬于循環(huán)過(guò)程中脫離的小CFDNA 亞群，含有腫瘤的全部表觀遺傳特征，原發(fā)腫瘤DNA 以及轉(zhuǎn)移腫瘤DNA 均包含在內(nèi)，并且其有著較短的半衰期，反映機(jī)體腫瘤的情況更為及時(shí)有效，且在腫瘤診治中的價(jià)值備受關(guān)注。肺癌有著瘤內(nèi)異質(zhì)性和組織多樣性的特性，CTDNA 有著多種類(lèi)型的DNA 變化，如TMB、MSI 等，CTDNA 的相應(yīng)改變和原發(fā)腫瘤病灶基因改變一致，利用這一特性，能利用CTDNA 為患者提供無(wú)創(chuàng)及敏感的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)途徑，在肺癌的診斷、耐藥性測(cè)定以及免疫治療預(yù)后評(píng)估中應(yīng)用前景廣闊。肺癌的治療在免疫治療藥物針對(duì)性選擇方面仍存在不足，治療后要長(zhǎng)期實(shí)施監(jiān)測(cè)及隨訪。檢測(cè)肺癌殘留病灶一直是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的診斷要點(diǎn)及難點(diǎn)，大多數(shù)患者即便在實(shí)施完全減瘤手術(shù)與規(guī)范化療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍較大。因此，及早發(fā)現(xiàn)微小病灶，檢測(cè)癌細(xì)胞留存及轉(zhuǎn)移情況，既可以及早干預(yù)，降低臨床復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，也可以防止治愈患者接受過(guò)度輔助治療。依據(jù)患者CTDNA 基線水平與肺癌的特異性突變基因檢測(cè)，可高效評(píng)估肺癌患者免疫治療預(yù)后改善情況，患者管理效果更好。CTDNA 是高效的腫瘤特異性生物標(biāo)記物，在病情監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)療效上優(yōu)勢(shì)明顯。

PD-L1、TMB、CTDNA、DMMR/MSI-H 等腫瘤生物標(biāo)志物的相關(guān)檢測(cè)在臨床上有較好的應(yīng)用前景，特別是一些藥物療效預(yù)測(cè)相關(guān)標(biāo)志物已有批準(zhǔn)試劑，檢測(cè)的質(zhì)量保證以及正確的結(jié)果報(bào)告是這些檢測(cè)項(xiàng)目在臨床上規(guī)范化應(yīng)用的關(guān)鍵點(diǎn)。但上述腫瘤生物標(biāo)志物均存在檢測(cè)技術(shù)敏感性低、一致性不高、特異性差等不足，需進(jìn)行大樣本前瞻性研究來(lái)不斷提升檢測(cè)技術(shù)水平。

5.小結(jié)

當(dāng)前，肺癌腫瘤免疫治療的過(guò)程中利用腫瘤生物標(biāo)志物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)已成為熱點(diǎn)，且取得一定的進(jìn)展。從現(xiàn)有的研究結(jié)果來(lái)看，一些研究較多的標(biāo)志物，如PD-L1、TMB、CTDNA、DMMR/MSI-H 等被證實(shí)是較為有效的生物標(biāo)志物。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、外周血指標(biāo)等也有望成為潛在的標(biāo)志物，盡管仍要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，但均有巨大的潛在價(jià)值及優(yōu)勢(shì)。相信隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和腫瘤生物標(biāo)志物研究的不斷深入，使多種腫瘤生物標(biāo)志物聯(lián)合監(jiān)測(cè)成為可能，并且可以結(jié)合肺癌組織與外周血構(gòu)建免疫特征圖譜，未來(lái)可能會(huì)在藥物治療監(jiān)測(cè)、腫瘤患者預(yù)后判斷、活動(dòng)性監(jiān)測(cè)等方面出現(xiàn)更充分的臨床有效性證據(jù)。