神經(jīng)炎癥與圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

段 姣，田 蜜綜述，李偉彥審校

0 引 言

圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(perioperative neurocognitive disorders, PND)包括術(shù)前與術(shù)后出現(xiàn)的認(rèn)知功能改變，如譫妄和持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的認(rèn)知障礙(post-operative cognitive disorders, POCD)[1]。PND在老年患者中較為常見(jiàn)，患有PND的老年患者面臨著癡呆甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。高齡是其公認(rèn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著人口老齡化，在未來(lái)幾年內(nèi)PND造成的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可能會(huì)增加[1-2]。自1955年貝德福德第1次概述了POCD的癥狀以來(lái)，人們做了大量研究來(lái)確定PND的病因和治療方法。然而，迄今只是確認(rèn)了幾個(gè)危險(xiǎn)因素，PND的病理生理機(jī)制仍未明確，雖然一些藥物已經(jīng)被用于治療PND但療效并不理想[2]。

炎癥是一種由傷害性刺激和環(huán)境所引發(fā)的適應(yīng)性反應(yīng)，如感染和組織創(chuàng)傷；在反應(yīng)早期炎癥能夠幫助機(jī)體抵御外界傷害，然而如果促炎反應(yīng)過(guò)度活躍破壞免疫平衡，就可能發(fā)展為全身性炎癥反應(yīng)綜合癥(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)[3]。細(xì)胞因子是炎癥事件的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是細(xì)胞對(duì)損傷和感染反應(yīng)的媒介。根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)顯示PND患者術(shù)后的促炎細(xì)胞因子水平明顯高于無(wú)PND的患者,且抑制細(xì)胞因子可逆轉(zhuǎn)手術(shù)引起的認(rèn)知障礙；這些結(jié)果支持了可通過(guò)抑制炎癥事件來(lái)治療PND這一假設(shè)[3-4]。本文主要就神經(jīng)炎癥與圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展作一綜述。

1 炎癥因子

組織創(chuàng)傷或感染會(huì)引起外周和中樞白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、高遷移率蛋白族1((high mobility group protein 1，HMGB 1)等促炎細(xì)胞因子的釋放。有研究用C57BL/6小鼠建立脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)誘導(dǎo)炎癥模型做的實(shí)驗(yàn)顯示全身性IL-1β可致急性工作記憶功能障礙[5-7]。IL-1對(duì)海馬神經(jīng)元有較強(qiáng)的直接作用，能引起膜電位的過(guò)度激發(fā)和不可逆的損失，使神經(jīng)元功能障礙，并可能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，而用IL-1受體拮抗劑(interleu-kin-1 receptor antagonist，Il-1ra)能防止機(jī)體出現(xiàn)LPS所致的記憶鞏固障礙。TNF-α能通過(guò)神經(jīng)元表達(dá)的TNF受體1(直接影響突觸可塑性，或通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)間接影響突觸可塑性。外周免疫激活產(chǎn)生的CX3CR1high單核細(xì)胞經(jīng)TNF-α依賴機(jī)制引起突觸丟失和學(xué)習(xí)依賴的突觸形成減少，導(dǎo)致學(xué)習(xí)任務(wù)缺陷[8]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)參與誘導(dǎo)長(zhǎng)期增強(qiáng)，這是一種突觸可塑性機(jī)制，是學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程的基礎(chǔ)[9]。Zhang等[10]研究結(jié)果顯示精神分裂癥患者BDNF與TNF-α之間存在負(fù)相關(guān)作用，另一項(xiàng)研究也表明TNF-α對(duì)海馬BDNF的表達(dá)具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，即TNF-α的增加會(huì)引起B(yǎng)DNF水平下降；而B(niǎo)DNF水平降低可能是老年人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制之一[11]。另外，TNF-α作用于IL-1β上游，單劑量抗TNF單克隆抗體能有效干擾IL-1依賴的放大機(jī)制，并使認(rèn)知功能正?；痆12]。這些臨床前結(jié)果和臨床研究證明抗TNF抗體預(yù)防外科手術(shù)所致認(rèn)知功能減退具有獨(dú)特的治療潛力。

IL-1和TNF-α水平升高可引起后續(xù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6，其含量水平與組織損傷程度呈正相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析(Meta-analysis)分析顯示IL-6是與人類抑郁癥和執(zhí)行功能障礙相關(guān)性最強(qiáng)的炎癥細(xì)胞因子[13]。一個(gè)前瞻性研究則提出較高水平的IL-6預(yù)測(cè)了較差的選擇性注意力和注意力轉(zhuǎn)換測(cè)試結(jié)果[14]。Maciel 等[15]回顧性隊(duì)列研究中表明出院時(shí)循環(huán)中IL-6和IL-10濃度升高與ICU患者發(fā)生長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙有關(guān)。這些研究提示減少循環(huán)中IL-6水平是預(yù)防圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的一個(gè)重要靶點(diǎn)。HMGB 1是一種非組蛋白核蛋白，主要位于細(xì)胞核在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起作用。然而，細(xì)胞外HMGB 1是一種促炎細(xì)胞因子，是膿毒癥的晚期介質(zhì)。氧化的HMGB 1能與Tol樣受體4(Toll-like receptors-4,TLR 4)和晚期終產(chǎn)物糖基化受體(the receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)結(jié)合，TLR和RAGE信號(hào)均可導(dǎo)致下游NF-kB的激活，隨后引起TNF表達(dá)/釋放增加。有研究表明HMGB 1通過(guò)TLR 4和RAGE來(lái)?yè)p害小鼠記憶行為[16-17]。Vacas 等[18]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示注射HMGB 1可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，其在術(shù)后記憶障礙中起著關(guān)鍵作用。HMGB 1選擇性抑制劑能防止認(rèn)知功能損害，還可減少老年小鼠海馬神經(jīng)炎癥，預(yù)防POCD[19]。

2 神經(jīng)炎癥

2.1 血腦屏障受損血腦屏障(blood brain barrier,BBB)是腦實(shí)質(zhì)與腦循環(huán)之間高度選擇性、動(dòng)態(tài)的生物界面，由毛細(xì)血管內(nèi)皮、膠質(zhì)細(xì)胞和基膜構(gòu)成?？上拗朴泻ξ镔|(zhì)和免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦內(nèi)，保護(hù)大腦免受免疫損傷。BBB的破壞被認(rèn)為是神經(jīng)炎癥的的特征性標(biāo)志之一[20-21]。手術(shù)創(chuàng)傷后，天然免疫系統(tǒng)以NF-kB依賴的方式激活,引起多種促炎介質(zhì)的釋放，如TNF-α，最終導(dǎo)致BBB受損[22]。BI等[23]研究結(jié)果顯示手術(shù)和麻醉會(huì)使腦血管中基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP9)活性增加，通過(guò)降低BBB緊密連接的主要成分(緊密連接蛋白-5、閉合蛋白)的表達(dá)來(lái)增加BBB通透性，使促炎癥介質(zhì)/細(xì)胞進(jìn)入大腦，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和學(xué)習(xí)記憶障礙。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示脛骨骨折手術(shù)可導(dǎo)致與炎癥反應(yīng)和BBB不穩(wěn)定有關(guān)的認(rèn)知障礙，而肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑能抑制這一效應(yīng)，提示應(yīng)激狀況下激活的肥大細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)BBB破壞來(lái)介導(dǎo)手術(shù)誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙[24]。由于BBB完整性受到破壞，外周細(xì)胞因子可直接進(jìn)入腦區(qū)損傷神經(jīng)元。除此之外，外周炎癥也可通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞因子、激活內(nèi)皮細(xì)胞受體觸發(fā)炎癥因子向腦內(nèi)釋放以及外周單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞在腦中浸潤(rùn)等機(jī)制誘發(fā)神經(jīng)炎癥[25-26]。BBB中內(nèi)皮細(xì)胞在外周炎癥刺激下引起的活化和功能紊亂被認(rèn)為是神經(jīng)炎癥發(fā)展的初始事件，而且BBB破壞和內(nèi)皮細(xì)胞活動(dòng)還可驅(qū)動(dòng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

2.2膠質(zhì)細(xì)胞激活神經(jīng)炎癥是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中各種膠質(zhì)細(xì)胞和外周免疫細(xì)胞參與的一個(gè)復(fù)雜而有序的過(guò)程，通常由反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌促炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)。小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia,MG)是腦內(nèi)的常駐免疫細(xì)胞，過(guò)度激活與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的記憶喪失、認(rèn)知受損和行為障礙有關(guān)[27]。有研究表明組織蛋白酶C(cathepsin-C,CatC)誘導(dǎo)MG表達(dá)NR2B基因，進(jìn)一步激活鈣離子(calcium，Ca2+)依賴的蛋白激酶C/P38蛋白蛋白/NF-kB通路，促進(jìn)MG極化導(dǎo)致神經(jīng)炎癥加重。MG中CatC與炎癥因子的相互作用可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)性神經(jīng)炎癥的主要原因之一[28]。異氟醚通過(guò)激活I(lǐng)L-1b而損害長(zhǎng)期空間參考記憶和海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶，米諾環(huán)素通過(guò)抑制炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞活化而具有神經(jīng)保護(hù)作用[29]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)血管單元的重要組成部分，是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的一個(gè)關(guān)鍵界面。S100B蛋白是S100蛋白家族的成員，主要表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞。研究表明，S1008蛋白水平增加能以RAGE依賴方式上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)，而COX-2抑制劑能抑制神經(jīng)炎癥，改善阿茨海默癥患者認(rèn)知功能。S100B與RAGE相互作用可導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能下降[30]。有研究顯示手術(shù)會(huì)引起膠質(zhì)酸性纖維蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)和水通道蛋白(Aquaporin，aqp4)表達(dá)減少，并可能會(huì)顯著影響星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，從而破壞包括認(rèn)知在內(nèi)的高級(jí)腦功能的神經(jīng)回路[31]。

手術(shù)創(chuàng)傷或感染可引起大腦氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥。海馬在學(xué)習(xí)和記憶中起著重要的作用，表達(dá)高密度細(xì)胞因子受體，使其易受神經(jīng)炎癥的影響[32-33]。炎癥活動(dòng)中產(chǎn)生的IL-1b增加海馬中被激活的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase3，并降低CA1區(qū)神經(jīng)元密度，最終導(dǎo)致海馬的神經(jīng)變性和細(xì)胞死亡[34]。神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激會(huì)引起突觸功能障礙、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)形成受損等有害的結(jié)構(gòu)功能改變。

3 神經(jīng)炎癥引起的圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙疾病

3.1 PODPOD是一種臨床綜合征，其特征是注意力、意識(shí)、認(rèn)知功能、精神活動(dòng)和睡眠-覺(jué)醒周期發(fā)生急性變化。POD通常發(fā)生在手術(shù)后24～72 h，發(fā)病率為15%～25%，在具有較高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)中高達(dá)50%，如心臟手術(shù)[35-36]。譫妄的總風(fēng)險(xiǎn)可以被概念化為外部因素(如手術(shù)的生理應(yīng)激)和內(nèi)在因素(如癡呆)之間的相互作用[37]。譫妄患者需要更多的機(jī)構(gòu)護(hù)理，有證據(jù)顯示POD可能與長(zhǎng)期認(rèn)知功能下降有關(guān)。雖然POD的危害較大，但到目前為止還沒(méi)有明確的病理機(jī)制。神經(jīng)元老化、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、大腦網(wǎng)絡(luò)連接改變是POD最突出的幾個(gè)神經(jīng)病理機(jī)制[37-38]。

3.2POCDPOCD為術(shù)后一系列中樞神經(jīng)功能障礙，在老年人和本身存在神經(jīng)認(rèn)知障礙的患者中較為常見(jiàn)，起病時(shí)間通常在手術(shù)后數(shù)周至數(shù)月，其主要特征為神經(jīng)心理學(xué)上的認(rèn)知基線下降，并可能不會(huì)回歸到術(shù)前水平[39]。據(jù)報(bào)道POCD降低了患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了住院時(shí)間，并對(duì)患者的康復(fù)過(guò)程產(chǎn)生了負(fù)面影響。雖然已經(jīng)確認(rèn)了高齡、手術(shù)嚴(yán)重程度、麻醉的實(shí)施、并發(fā)癥的發(fā)生、預(yù)先存在的認(rèn)知障礙等是POCD的危險(xiǎn)因素，但POCD的病理機(jī)制仍不明確，也無(wú)研究出有效治療。許多臨床前研究和臨床研究表明，手術(shù)創(chuàng)傷及其并發(fā)癥所引起的炎癥反應(yīng)是POCD發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制,所以減少炎癥事件和圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)阻止POCD的發(fā)展[40-41]。

4 治 療

由于神經(jīng)炎癥與圍術(shù)期神經(jīng)并發(fā)癥密切相關(guān)，因此一些研究調(diào)查了類固醇和非甾體抗炎藥物的療效[6]。有臨床試驗(yàn)表明地塞米松對(duì)炎癥的抑制作用可以用來(lái)預(yù)防認(rèn)知功能障礙，接受地塞米松治療的那組患者認(rèn)知功能的恢復(fù)更為迅速[42]。帕瑞昔布是一種選擇性環(huán)氧合酶(COX)-2抑制劑，因其具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，被廣泛應(yīng)用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛技術(shù)。有Meta分析顯示帕瑞昔布在術(shù)后7 d內(nèi)能有效治療早期POCD，并在術(shù)后2 d內(nèi)降低IL-6和S100B的濃度。帕瑞昔布組的嗎啡、芬太尼、曲馬多的用量低于對(duì)照組，減少麻醉藥帶來(lái)的認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)[43]。右美托咪啶是一種α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，有證據(jù)支持右美托咪啶在動(dòng)物模型中的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，幾項(xiàng)臨床研究表明右美托咪啶與安慰劑相比，在減少術(shù)后譫妄方面取得了良好的效果[44]。在各種腦損傷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，他汀類藥物具有神?jīng)保護(hù)作用，應(yīng)用他汀類藥物可降低圍術(shù)期認(rèn)知障礙的發(fā)生率[45]。頭孢唑啉具有直接的抗炎作用，并能減輕手術(shù)引起的小鼠術(shù)后記憶和學(xué)習(xí)障礙，但是會(huì)引起腸道菌群紊亂。口服甘草酸可通過(guò)抑制HMGB 1，減輕老年小鼠海馬神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病相關(guān)病理改變，預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能損害[46]。

5 結(jié) 語(yǔ)

全球衛(wèi)生保健的改善導(dǎo)致老年人口穩(wěn)步增加，隨著人口年齡的增長(zhǎng)，越來(lái)越多老年人接受更頻繁的手術(shù)治療。有相當(dāng)比例的老年人在住院期間發(fā)生PND，神經(jīng)炎癥反應(yīng)已被證明在PND中起著至關(guān)重要的作用。目前關(guān)于PND的機(jī)制尚在探索階段，一些治療進(jìn)展在臨床試驗(yàn)中效果有限。PND的防治需要外科醫(yī)師、麻醉醫(yī)師和病人及家屬密切合作，通過(guò)在圍手術(shù)期采用循證醫(yī)學(xué)推薦的一系列優(yōu)化措施，加速術(shù)后恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，降低發(fā)病率。