食管癌圍術(shù)期綜合治療進(jìn)展

梁祥森 劉濤

（廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸心血管外科 廣西 南寧 530000）

食管癌是一種消化道多發(fā)的癌癥，目前治療效果并不理想，預(yù)后較差，5 年生存率僅為19%[1]。研究表明經(jīng)手術(shù)治療的食管癌患者，其病理切緣陽(yáng)性的患者占25%，術(shù)后容易復(fù)發(fā)。而僅行手術(shù)的患者僅有30%左右的患者生存率在5 年左右[2]。因此，目前食管癌主要以手術(shù)為主，靶向、放化療治療為輔的綜合治療。然而食管癌的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)以及手術(shù)和輔助治療的順序等尚未定論，仍存在很多爭(zhēng)議。本文針對(duì)食管癌圍術(shù)期的綜合治療方法進(jìn)行了歸納總結(jié)。

1.術(shù)前新輔助治療

食管癌患者約半數(shù)出現(xiàn)相關(guān)癥狀確診時(shí)已屬于腫瘤晚期Ⅲ、IV 期，單純手術(shù)已不能完整切除腫物，應(yīng)采用新輔助療法達(dá)到可以手術(shù)切除的目的，從而提高治愈率。新輔助治療包括：術(shù)前放化療（nCRT）、術(shù)前化療（nCT）、術(shù)前放療（nRT）。新輔助治療可達(dá)到腫瘤術(shù)前降期，提高腫瘤的完全切除率（RO），減少疾病復(fù)發(fā)，提高患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，很多臨床研究表明新輔助療法對(duì)于進(jìn)展期食管癌的療法較為顯著，并在食管癌治療過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[3]。但是由于存在多種偏倚，目前對(duì)于術(shù)前新輔助治療的效果仍然存在較多爭(zhēng)議。

1.1 新輔助放療

放療治療食管癌療效顯著。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦新輔助放療或放化療用于超過(guò)T1N0M0 的食管癌患者，其療效確切，然而目前有學(xué)者在放療和手術(shù)順序方面無(wú)法達(dá)成一致。Thumallapally 等[4]研究了術(shù)前和術(shù)后放療對(duì)淋巴結(jié)食管癌患者生存率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)術(shù)前放療的食管癌患者5 年生存率要高于術(shù)后放療的患者，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。Spicer 等[5]對(duì)單純T3N1MO 的腺癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示術(shù)前放療未能使患者明顯獲益。鑒于食管癌疾病的系統(tǒng)性以及術(shù)前放療作為一種局部治療手段，術(shù)前放療無(wú)法從根本上改善腫瘤復(fù)發(fā)率及患者生存率，目前臨床上關(guān)于術(shù)前新輔助放療是否會(huì)提高患者生存獲益這一觀點(diǎn)還有待確認(rèn)。新輔助放療作為一種輔助治療方式，并不能代替手術(shù)作為常規(guī)的治療方式，因此放療對(duì)身體條件不允許化療的患者較為適用[6]。

1.2 新輔助化療

近年來(lái)，有研究表明新輔助化療對(duì)食管癌患者療效顯著，能夠明顯改善食管腺癌患者的生存情況，提高其生存率，但其安全性和有效性還未經(jīng)證實(shí)。MRCOCWG′s 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，新輔助化療能夠提高手術(shù)切除的成功率，同時(shí)對(duì)鱗癌患者尤為適用。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，新輔助化療同樣適用于腺癌患者，但尚未得到廣泛的認(rèn)可，目前新輔助化療未經(jīng)NCCN 指南認(rèn)可為一種有效的治療方法。

1.3 新輔助放化療

Markar 等[7]以366 例患者為研究對(duì)象，將其隨機(jī)平均分為兩組，分別為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組采用單純手術(shù)，而觀察組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行新輔助放化療。結(jié)果顯示新輔助放化療能夠顯著提高手術(shù)成功率，改善患者的生存情況。術(shù)前行新輔助放化療可提高患者生存周期。觀察組和對(duì)照組的生存期分別為48.6 個(gè)月和24 個(gè)月，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。在CROSS 研究中，cT2N0M0 也納入研究，然而關(guān)于新輔助治療對(duì)食管癌早期患者的效益尚不明確。歐洲一項(xiàng)關(guān)于355 例cT2N0M0 期食管癌患者的臨床試驗(yàn)表明，與單純手術(shù)相比，新輔助療法對(duì)該類患者并未發(fā)生很好的治療作用[8]。Chan 等[9]以5469 例患者為研究對(duì)象，對(duì)其進(jìn)行臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，新輔助化療盡管能夠增強(qiáng)患者的生存率，但同時(shí)增大手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。目前新輔助放化療+手術(shù)治療為進(jìn)展期食管癌的有效治療方法。

1.4 靶向治療

靶向藥物起步較晚，其藥物研發(fā)體系尚未成熟，因此正處于初級(jí)研發(fā)階段。研究發(fā)現(xiàn)食管癌Her-2 陽(yáng)性患者采用新輔助放化療和曲妥珠單抗聯(lián)合的治療方式，能起到增敏的作用，提高治療效果，但目前該研究正處于Ⅲ期階段，其可靠性和有效性有待被證實(shí)[10]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于純放化療而言，TKI 類藥物聯(lián)合放化療的治療方法能夠顯著提高食管癌患者的生存率，并且其不良反應(yīng)較少[11]。在ST03 試驗(yàn)中,研究者將患者隨機(jī)分為新輔助放化療+手術(shù)組和新輔助放化療聯(lián)合貝伐珠單抗+手術(shù)組進(jìn)行對(duì)比研究靶向治療療效。結(jié)果表明貝伐珠單抗組不能改善患者的生存情況，相反還會(huì)產(chǎn)生術(shù)后吻合口瘺的風(fēng)險(xiǎn)[12]，因此目前不主張對(duì)可手術(shù)切除的食管癌患者進(jìn)行術(shù)前靶向治療。

2.術(shù)中化學(xué)治療

我們知道食管鱗癌全身化療效果欠佳，而術(shù)后輔助化療一般都在術(shù)后3 周左右進(jìn)行，從而延誤了最佳治療時(shí)期。術(shù)中通過(guò)擠壓腫瘤從而將癌細(xì)胞從血管中釋放出來(lái)[13]。研究表明，手術(shù)切除術(shù)對(duì)惡性腫瘤的清除效果欠佳，一般在切除24h 后即可出現(xiàn)癌細(xì)胞增殖。該時(shí)期癌細(xì)胞迅速增殖，此時(shí)化療藥物對(duì)癌細(xì)胞較為敏感，應(yīng)及時(shí)通過(guò)化療的方式根除癌細(xì)胞[14]。術(shù)中化療能夠降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)還能夠在一定程度上避免腫瘤轉(zhuǎn)移。通過(guò)將抗癌藥物遞送至病變部位，能夠降低癌細(xì)胞釋放到其他區(qū)域而增殖的風(fēng)險(xiǎn)，此外，化療藥對(duì)微小轉(zhuǎn)移灶也具有一定的消滅和抑制作用[15]。鉑類藥物是一種有效的化療藥物，對(duì)食管癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用。張連福等[16]研究了178 例患者術(shù)中化療的食管、賁門(mén)癌患者，并將其和手術(shù)療法的205 名患者進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果表明術(shù)中化療能夠顯著提高患者的生存率（P＜0.05）。

3.術(shù)后輔助治療

盡管部分手術(shù)能夠完全切除惡性腫瘤，但仍有約30%的患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況。對(duì)于未能完全切除的患者，其復(fù)發(fā)率更高。綜上，有效的術(shù)后輔助治療（包括術(shù)后輔助化療、放療和放化療、靶向治療）可以提高臨床療效，使患者生存獲益。通常來(lái)講，對(duì)于術(shù)后殘留的食管癌患者，需要同時(shí)進(jìn)行術(shù)后輔助治療。而關(guān)于完全切除術(shù)的患者是否需要進(jìn)行輔助治療，各學(xué)者觀點(diǎn)不一。

3.1 術(shù)后輔助化療

對(duì)局部進(jìn)展期食管癌患者而言，其一般采用的治療方式為手術(shù)+輔助放化療，術(shù)后輔助化療是否獲益尚存爭(zhēng)議。Burt 等[17]研究了行輔助放化療+手術(shù)的3500 余例食管癌患者，通過(guò)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療者不足10%，輔助化療組并無(wú)明顯生存獲益；將無(wú)癌殘留者排除進(jìn)行亞組分析研究表明：術(shù)后輔助化療能夠在一定程度上改善腺癌患者的生存情況。亦有研究[18]結(jié)果表明，輔助化放療組5 年生存率為42.3%，單純手術(shù)組生存率為33.8%（P＜0.05）。因此，術(shù)后輔助化療能夠改善患者的OS 和PFS，有效延遲腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，但對(duì)于能否改善患者的OS 仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 術(shù)后輔助放療

目前約有15.6%～30.2%的食管癌患者術(shù)后切緣陽(yáng)性。部分早期（Ⅰ、Ⅱ期）食管癌患者。Gao 等[19]以209 例早期該類患者為研究對(duì)象，結(jié)果表明相比于純手術(shù)療法而言，術(shù)后輔助放療能夠改善提高患者生存率。分析結(jié)果顯示術(shù)后輔助放化療組較單純放療組總的生存期延長(zhǎng)，差異顯著（P＜0.05）。肖澤芬等[20]將495 例食管癌患者分為術(shù)后放療組和純手術(shù)組，結(jié)果表明術(shù)后放療組治療效果較好，可改善患者生存率，該方法對(duì)Ⅲ期食管癌患者較為適用。多中心臨床研究結(jié)果顯示輔助放療可降低腫瘤復(fù)發(fā)率。因此，術(shù)后放療是一種有效的治療方式。

3.3 術(shù)后輔助放化療

食管癌患者術(shù)后預(yù)后不佳。Bedard 等[21]研究了輔助放化療對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性食管癌患者的治療效果，結(jié)果表明與單純手術(shù)相比，術(shù)后輔助放化療能夠減少腫瘤復(fù)發(fā)（P＜0.05）。陳俊強(qiáng)[22]等研究了術(shù)后放化療和術(shù)后放療對(duì)食管癌患者的治療效果，結(jié)果表明術(shù)后放化療組患者的生存期限較長(zhǎng)，約53.5 個(gè)月，而術(shù)后放療組患者的生存期限約為41.7 個(gè)月（P＜0.05）；此外，化療周期對(duì)患者的生存率具有顯著影響，化療周期較長(zhǎng)時(shí)，患者的生存率較高，但化療第2、3、4 周期者生存率差異不顯著。術(shù)后同步放化療適用于體質(zhì)好、R1 或R2 切除術(shù)的患者。

3.4 術(shù)后靶向治療

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的深入，靶向藥物逐漸受到人們的關(guān)注。Zhao 等[23]采用厄洛替尼聯(lián)合放化療的治療方法，研究了該方法對(duì)食管癌患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用該法的食管癌患者，有85.6%的患者疾病得到了控制，其PFS 和OS 分別是14.3、22.9個(gè)月。朱勇等[24]研究了85 例食管癌患者隨機(jī)分為兩組，行厄洛替尼聯(lián)合放射治療，對(duì)照組單純放療，結(jié)果表明觀察組CR 為18 例，ORR 為76.7%，COX-2 和VEGF 陽(yáng)性細(xì)胞含量低于對(duì)照組（P＜0.05）。Guo 等[25]體外研究了食管癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)拉帕替尼與紫杉醇聯(lián)合治療能夠降低MAPKs 和AKT 分子的激活以及EGFR磷酸化水平，上述結(jié)果表明兩藥聯(lián)用能夠顯著抑制鱗癌細(xì)胞的遷移，從而促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。對(duì)于晚期患者，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)切除配合活檢，根據(jù)結(jié)果判斷是否進(jìn)行靶向基因治療；而對(duì)于HER-2 陽(yáng)性患者，應(yīng)采用曲妥珠單抗藥物聯(lián)合化療的治療方式[26]。

綜上所述，新輔助化療、放療及放化療能夠顯著提高食管癌患者的生存率，新輔助放化療臨床獲益效果更佳。術(shù)中化療能夠提高患者的生存期，同時(shí)能降低手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后輔助放療及放化療可加強(qiáng)對(duì)食管癌患者局部病變的控制，提高患者的生存期。大量Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，部分靶向藥物聯(lián)合放療、化療可提高治療效果，副反應(yīng)少，然而目前該結(jié)論有待臨床Ⅲ期試驗(yàn)所證實(shí)。未來(lái)關(guān)于食管癌治療方案的研究將更多的集中在靶向藥物開(kāi)發(fā)以及綜合治療方面。