含釓造影劑腦內(nèi)沉積的研究現(xiàn)狀

劉金沙 ，伍建林

(1. 遵義醫(yī)科大學(xué) 研究生院,貴州 遵義 563000；2. 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 放射科,遼寧 大連 116001)

自1988年含釓對比劑馬根維顯獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)以來，含釓造影劑(gadolinium-based contrast agents, GBCAs)被廣泛應(yīng)用于磁共振增強(qiáng)檢查[1]，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的檢測與診斷。目前全球每年大約有3000萬人次注射含釓造影劑[2]。過去認(rèn)為含釓造影劑是安全，穩(wěn)定的，它們以原型經(jīng)腎臟完全快速地代謝出體外。直到2006年Grobner[3]證實(shí)多次使用含釓造影劑可導(dǎo)致腎源性系統(tǒng)性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)的發(fā)生，近年來又有新證據(jù)表明多次行MRI增強(qiáng)檢查的患者，可能會(huì)出現(xiàn)腦深部核團(tuán)，尤其是蒼白球與齒狀核釓沉積的現(xiàn)象[4-5]。含釓造影劑的安全性引起了社會(huì)廣泛關(guān)注，反復(fù)使用線性含釓造影劑的患者，深部腦核(主要是齒狀核)中的釓沉積引發(fā)醫(yī)學(xué)界對于潛在的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的擔(dān)憂。本文就近年來腦內(nèi)釓沉積的機(jī)制和證據(jù)，以及腦內(nèi)釓沉積的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 釓離子與含釓造影劑

釓是一種獨(dú)特的順磁性重金屬，含有7個(gè)未配對釓電子，它具有與其他鑭離子的最佳親和性[6]。這種罕見的順磁性金屬能改變附近質(zhì)子弛豫，明顯縮短T1WI、T2WI弛豫時(shí)間，增加組織之間對比度，以T1WI信號改變最為明顯，有助于對炎癥、腫瘤、腦白質(zhì)病變等疾病的診斷。游離的釓離子(Gd3+)具有很高的毒性，由于其在生理pH值上的不溶性而排泄緩慢，釓離子是已知的最有效的鈣拮抗劑[1]，它具有與鈣離子相近的離子半徑，能夠抑制各種生理過程中鈣離子的作用，不能單獨(dú)作為造影劑使用。但當(dāng)游離釓離子與有機(jī)配體結(jié)合后，可螯合形成穩(wěn)定的配合物,即GBCAs，這種螯合物很穩(wěn)定，不易解離，能夠使Gd3+離子經(jīng)由腎臟快速清除，以減少在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化或沉積，被廣泛用作磁共振成像造影劑。

GBCAs是氨基多聚羧酸配體螯合釓，具有相對分子量小，親水性等特點(diǎn)[7]，根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)可以分為線性類和大環(huán)類，根據(jù)其電荷情況又可以分為離子型和非離子型。不同類型的GBCAs穩(wěn)定性不同，線性造影劑相較大環(huán)類，具有更低的熱力學(xué)穩(wěn)定性，更容易釋放出游離的釓離子。目前臨床常用的線性含釓造影劑主要包括釓雙胺、釓貝葡胺、釓噴酸葡胺、釓塞酸二鈉等，大環(huán)類含釓造影劑主要包括釓布醇、釓特酸葡甲胺、釓特醇等[8]。含釓造影劑毒性、沉積的主要來源是體內(nèi)游離的釓離子，而釓離子的游離又與含釓造影劑的穩(wěn)定性密切相關(guān)。

2 腦內(nèi)釓沉積

2.1 腦內(nèi)釓沉積的現(xiàn)象

近年來一系列研究表明，反復(fù)多次使用含釓造影劑與腦內(nèi)信號改變的相關(guān)性，提示這些區(qū)域信號的改變可能與釓在腦內(nèi)的沉積有關(guān)。釓可以沉積在大腦和小腦的灰白質(zhì)各個(gè)區(qū)域，但沉積量有差別[9]，以腦深部核團(tuán)，尤其是齒狀核與蒼白球的沉積最為明顯。2014年，Kanda 等[10]首次報(bào)道了多次使用含釓造影劑引起腦實(shí)質(zhì)信號改變的現(xiàn)象，他們將19個(gè)至少使用6次釓噴酸葡胺或釓雙胺增強(qiáng)檢查的患者與16個(gè)反復(fù)行磁共振平掃的患者進(jìn)行對比，前者M(jìn)RI平掃時(shí)齒狀核和蒼白球的T1WI信號明顯增高。

同樣， Adin ME等[11]研究了184個(gè)在1995-2010年之間反復(fù)經(jīng)過磁共振增強(qiáng)檢查的患者，發(fā)現(xiàn)其中103個(gè)患者的齒狀核平掃M(jìn)RI的T1WI呈明顯高信號，并且這種信號的改變具有持續(xù)性，最長的能持續(xù)11年之久。Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)腎功正常的患者在靜脈多次注入線性GBCAs后,除了尾狀核和丘腦外，在后丘腦、黑質(zhì)、紅核及小腦也出現(xiàn)T1WI信號增高的改變，且信號改變的程度與既往釓對比劑使用次數(shù)顯著相關(guān)。

2.2 腦內(nèi)釓沉積的證據(jù)

然而是否是釓沉積引起了腦內(nèi)信號強(qiáng)度的改變，一直是缺乏組織學(xué)證據(jù)的，直到McDonald等[13]采集了腎功相對正常且至少行4次MRI增強(qiáng)檢查的病人的尸檢大腦樣本，并運(yùn)用電感耦合等離子體質(zhì)譜(icp-ms)、透射電子顯微鏡和光學(xué)顯微鏡進(jìn)行定量、定位的評估。這項(xiàng)研究不僅完善了腦內(nèi)釓沉積的組織學(xué)證據(jù)，還提示了磁共振T1WI信號強(qiáng)度的變化與釓造影劑存在明顯的劑量相關(guān)性。被檢測到的釓主要聚集在內(nèi)皮細(xì)胞膜上，大約18%～42%的釓穿過完整的血腦屏障，沉積到正常的神經(jīng)元間質(zhì)中。Kanda等[14]在尸體腦組織切片中檢測到標(biāo)本的齒狀核、蒼白球深部、小腦的白質(zhì)、額葉皮質(zhì)、額葉白質(zhì)均有釓濃度的增加，且與腦組織樣本的其他解剖學(xué)區(qū)域相比，齒狀核及蒼白球的釓沉積濃度更高。Fingerhut S等[15]對多次使用含釓造影劑的尸檢標(biāo)本大腦組織進(jìn)行定量分析，在所有樣本的齒狀核血管壁均發(fā)現(xiàn)了釓的沉積，尤其是因NSF死亡的患者，DN中的釓濃度極高，但所有的樣本中均未發(fā)現(xiàn)鄰近腦組織膠質(zhì)增生或神經(jīng)元受損的改變，表明大腦中的釓沉積僅限于血管壁，而神經(jīng)元未見明顯受累，也沒有明顯的細(xì)胞反應(yīng)。

2.3 腦內(nèi)釓沉積與GBCAs類型的相關(guān)性

GBCAs的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其穩(wěn)定性，大環(huán)類物質(zhì)配體內(nèi)的金屬結(jié)合位點(diǎn)大，熵值大，再加上其剛性的環(huán)形結(jié)構(gòu)，相較于非環(huán)形物質(zhì)熱力學(xué)穩(wěn)定性更大[16]。相比之下，線性造影劑熱力學(xué)穩(wěn)定性更低，因此更容易釋放游離的釓離子，而游離的釓離子是引起毒性和腦內(nèi)釓沉積的最主要的成分。GBCAs穩(wěn)定性由高至低排序?yàn)閇17]：環(huán)狀對比劑>離子線型對比劑>非離子線型對比劑。目前，已有大量研究比較了不同類型的含釓造影劑對腦內(nèi)釓沉積的影響。Radbruch和Olchowy C等[18-19]均發(fā)現(xiàn)，在T1WI上，蒼白球和齒狀核信號強(qiáng)度的增加只與線性結(jié)構(gòu)的GBCAs，如釓噴酸葡胺等有關(guān)，而與大環(huán)類GBCAs，如釓特酸葡甲胺等無關(guān)，而腦實(shí)質(zhì)中磁共振T1WI上的信號強(qiáng)度改變可能是釓與其螯合有機(jī)配體分離的結(jié)果。Ramalho J 等[20]選取了69名患者，其中23名注射線性非離子劑Omniscan，46名注射線性離子劑MultiHance，他們發(fā)現(xiàn)非離子組蒼白球和齒狀核T1WI信號增高強(qiáng)度顯著高于離子組。Ryu YJ等[21]在連續(xù)注射大環(huán)類GBCAs后沒有發(fā)現(xiàn)齒狀核和蒼白球信號強(qiáng)度的變化。目前為止，很少有關(guān)于大環(huán)類GBCAs腦沉積的報(bào)道，大環(huán)類GBCAs相關(guān)的TWI信號的增加，可能與影響血腦屏障完整性的疾病有關(guān)，如多發(fā)性硬化和高級別膠質(zhì)瘤等。Stojanov DA等[22]發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性硬化患者在多次注射大環(huán)類釓造影劑后出現(xiàn)了齒狀核信號的輕微改變。而且當(dāng)含釓對比劑種類變化時(shí)，腦內(nèi)釓沉積現(xiàn)象也會(huì)隨之改善。Behzadi AH等[23]納入13例至少使用6次以上線性對比劑釓噴酸葡胺的患者，將對比劑替換為大環(huán)類的釓布醇后發(fā)現(xiàn)，患者齒狀核信號強(qiáng)度降低。

2.4 特殊人群腦內(nèi)釓沉積

與成人一樣，GBCAs也常用于兒科患者腫瘤的診斷，炎癥、感染過程的評估等。Kasper E等[24]測量了70名兒童在多次行MRI增強(qiáng)檢查后腦實(shí)質(zhì)T1WI信號強(qiáng)度變化，他們發(fā)現(xiàn)多次注射線性釓造影劑可導(dǎo)致兒童齒狀核-腦橋信號強(qiáng)度比增加，且信號增加程度取決于線性造影劑的注射次數(shù)，但目前70名兒童尚未出現(xiàn)任何的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。同樣， Roberts DR等[25]也報(bào)道了類似的兒童多次使用線性GBCAs后，齒狀核和蒼白球信號增高的案例。但是也有很多學(xué)者提出兒童腦深部核團(tuán)信號的增加與多次使用大環(huán)類造影劑并無相關(guān)性。Tibussek D等[26]收集24例 5～18歲接受9次以上腦MRI增強(qiáng)檢查的腦腫瘤患兒，計(jì)算5個(gè)興趣區(qū)(ROI)：齒狀核(DN)、腦橋、中腦黑質(zhì)(SN)、丘腦后結(jié)節(jié)和蒼白球(GP)的相對信號變化和用藥次數(shù)、總劑量數(shù)之間關(guān)系，發(fā)現(xiàn)用藥次數(shù)或總量和 ROI的信號變化之間無相關(guān)性，兒童多次靜脈注射大環(huán)釓對比劑與ROI信號的增加無相關(guān)性。

也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，兒童腦深部核團(tuán)信號的增加與年齡增長，腦發(fā)育過程密切相關(guān)，而不是釓的沉積導(dǎo)致。Pozeg P等[27]將24名多次使用大環(huán)類GBCAs葡甲胺的0～17歲患者與190名同年齡健康對照組的腦MRI平掃感興趣區(qū)域ROI的信號強(qiáng)度進(jìn)行評估比較，發(fā)現(xiàn)葡甲胺的給藥數(shù)量與ROI信號強(qiáng)度的增加無明顯相關(guān)性，但年齡與T1WI上蒼白球、尾狀核信號的增厚顯著相關(guān)。Olchowy C等[28]收集了43名接受了4次或以上大環(huán)GBCAs注射的0～8歲患者，計(jì)算MRI平掃T1WI上蒼白球與丘腦(gp/th)和齒狀核與橋腦(dn/p)的信號強(qiáng)度比，他們發(fā)現(xiàn)2歲以下的兒童髓鞘尚處于形成過程，其gp/th比值明顯低于2歲以上兒童，表明大腦的正常的發(fā)育活動(dòng)可能會(huì)影響深部核團(tuán)的信號強(qiáng)度，以及對GBCAs的易感性，因此，評估大腦結(jié)構(gòu)的信號強(qiáng)度時(shí)考慮到兒童的年齡，GBCAs的兒童用藥相對成人也應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎。

3 腦內(nèi)釓沉積的機(jī)制和清除

3.1 腦內(nèi)釓沉積的機(jī)制

近年來存在許多關(guān)于釓在腦內(nèi)沉積的機(jī)制的猜想，主要包括:載體介導(dǎo)機(jī)制、轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)機(jī)制和被動(dòng)運(yùn)輸?shù)萚17]。目前雖然已知釓沉積的事實(shí)，但由于現(xiàn)有技術(shù)的局限性，在提取、電解組織標(biāo)本的過程中，會(huì)不可避免的破壞有機(jī)配體，因此所檢測到釓的具體沉積形式及沉積機(jī)制尚并不能確定。而且迄今為止的國內(nèi)外的所有相關(guān)研究，尚未發(fā)現(xiàn)與釓沉積相關(guān)神經(jīng)毒性的確切臨床證據(jù)，少數(shù)的學(xué)者通過模擬實(shí)驗(yàn)提示沉積釓存在潛在細(xì)胞毒性的可能性。Bower DV等[29]通過模擬人類基底神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)含釓造影劑能降低神經(jīng)元細(xì)胞的線粒體膜電位，抑制細(xì)胞的氧化呼吸功能，且隨著藥劑濃度的增加和藥劑的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性降低，毒性作用增加。

含釓造影劑腦內(nèi)沉積的現(xiàn)象是否與血腦屏障完整性相關(guān)呢？McDonald RJ等[30]通過尸檢，在血腦屏障正常的患者腦切片中也發(fā)現(xiàn)了釓沉積的現(xiàn)象，沉積的釓可以削弱正常人的血腦屏障，釓沉積的主要部位為細(xì)胞核，其毒副作用可能與釓的細(xì)胞核毒性、遺傳毒性有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，影響血腦屏障(BBB)完整性的病理狀況可能會(huì)促進(jìn)釓在腦內(nèi)的沉積，患者的GBCAs毒性風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。Tang R等[31]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)正常的患者和鼻咽癌患者在多次行MRI增強(qiáng)檢查后，均會(huì)出現(xiàn)齒狀核信號的增高，但以鼻咽癌患者更為明顯，可能與鼻咽癌患者多次放療后，血腦屏障的破壞有關(guān)。Wang S 等[32]發(fā)現(xiàn)，注射8次Gd-DTP的小鼠腦切片中，患有自身免疫性腦脊髓炎的小鼠和健康對照組相比，大腦中釓沉積量更高，而且主要集中在炎癥活動(dòng)區(qū)域，從而證明了持續(xù)炎癥造成的血腦屏障的破壞是促進(jìn)釓沉積的有利因素。Arena F等[33]通過對大鼠的雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性阻塞來模擬人類神經(jīng)系統(tǒng)失代償疾病相關(guān)的慢性腦低灌注狀態(tài)，他們發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，大腦低灌注狀態(tài)的大鼠齒狀核T1WI信號的增加是健康對照組的一倍左右。此外，海馬體作為一個(gè)特別容易受慢性再灌注損傷的區(qū)域， T1WI信號強(qiáng)度也顯著增加。提示大腦失代償性疾病，引起的血腦屏障的損傷可能是腦內(nèi)釓沉積的風(fēng)險(xiǎn)性因素。

3.2 腦內(nèi)釓沉積可能帶來的影響

正是由于大量證據(jù)表明了多次使用GBCAs的患者大腦皮層及腦深部核團(tuán)等重要結(jié)構(gòu)均有不同程度釓的沉積，近年來基于人體以及動(dòng)物基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)探究沉積釓所帶來的組織病理學(xué)損傷等相關(guān)研究也成為一大熱點(diǎn)。Olchowy等[19]對1247名多次注射GBCAs的患者以及27例尸檢結(jié)果予以綜述分析，均未發(fā)現(xiàn)確切的證據(jù)能夠表明腦內(nèi)沉積的釓能夠引起腦神經(jīng)的損傷。而對于患者在注射線型GBCAs后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的包括頭痛、頭暈、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)學(xué)癥狀，Cao等[34]認(rèn)為大多數(shù)癥狀在注射前就時(shí)有發(fā)生，沒有確切證據(jù)表明兩者之間的相關(guān)性。王淑婷[35]以正常大鼠及1型糖尿病大鼠模型為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)在多次注射線型及環(huán)型GBCAs后，各組大鼠GFAOP陽性星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤和NSE陽性神經(jīng)元細(xì)胞的形態(tài)及數(shù)量與注射前相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明腦內(nèi)沉積的釓并未引起明顯的腦組織病理學(xué)損傷，并且沉積釓也未進(jìn)一步加重1型糖尿病大鼠腦組織的病理學(xué)損傷。國內(nèi)外至今仍沒有確切的證據(jù)能夠表明腦內(nèi)沉積的釓能夠引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)毒性作用，但從分子學(xué)角度分析，釓沉積對于正常大腦以及常見疾病狀態(tài)下大腦可能會(huì)帶來怎樣的影響仍有待進(jìn)一步研究。

3.3 腦內(nèi)釓沉積的清除

現(xiàn)階段關(guān)于沉積釓腦內(nèi)清除的認(rèn)識(shí)多基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上。Smith AP等[36]將大鼠模型分為實(shí)驗(yàn)組和參照組(每組6只)，實(shí)驗(yàn)組注射釓雙胺或釓噴酸葡胺，參照組注射相同滲透壓的鹽水。 注射對比劑1周后或20周后，采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法對老鼠血液及腦內(nèi)釓的含量進(jìn)行定量分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同種類的造影劑清除率存在差異，在注射釓對比劑1周后，釓雙胺比釓噴酸葡胺的沉積量更多，并且在20周后，釓雙胺組的釓沉積量大約降低了43%，提示體內(nèi)可能存在沉積釓的清除機(jī)制。Robert P等[37]通過觀察重復(fù)注射釓雙胺或gadoterate后健康大鼠的腦內(nèi)釓沉積現(xiàn)象及長期腦消除動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)釓在腦內(nèi)清除率很低，12個(gè)月內(nèi)清除率為25%，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了在最后一次注射釓雙胺5個(gè)月后的腦內(nèi)釓濃度基本維持穩(wěn)定。

4 小 結(jié)

目前已有充足證據(jù)證明，在反復(fù)使用含釓造影劑后，可能會(huì)出現(xiàn)腦內(nèi)釓沉積的現(xiàn)象，尤其對于兒童、孕婦、腎功損傷、血腦屏障損傷等特殊人群而言，這一點(diǎn)不僅是對于GBCAs帶來的腎源形系統(tǒng)性纖維化等不良反應(yīng)的補(bǔ)充，同時(shí)也提示影像科醫(yī)師在臨床實(shí)踐中，應(yīng)當(dāng)就患者病情進(jìn)行綜合權(quán)衡評估，對于上述高危人群GBCAs的用藥應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，并且更推薦使用大環(huán)類含釓造影劑。雖然已知釓腦內(nèi)沉積的事實(shí)，但是目前缺乏大量的臨床相關(guān)證據(jù)證明，腦內(nèi)沉積的釓到底會(huì)帶來怎樣的神經(jīng)毒性作用，會(huì)對人體造成怎樣的危害，這一切都仍有待進(jìn)一步的研究和探索。 對于GBCAs腦內(nèi)的沉積形式、毒性機(jī)制及清除機(jī)制的充分理解有利于指導(dǎo)臨床更加合理、安全地使用含釓造影劑。