百草枯中毒機(jī)制及診療進(jìn)展

于曉鈞

（梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院 急診科 廣西 梧州 543002）

百草枯（Paraquat，PQ）誤服或自服可引起急性中毒，主要通過消化道、呼吸道、皮膚吸收引起機(jī)體多系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，口服是主要中毒途徑之一[1]，早期多表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征或急性肺損傷，后期出現(xiàn)肺纖維化而引起死亡，病死率超過50%[2]。目前，仍無急性PQ 中毒的特效解毒劑，只能緩解病情的進(jìn)展。

1.PQ 中毒機(jī)制

PQ 中毒的主要途徑是口服，服藥后2 ～4h 可達(dá)頂峰，首先是腎臟，服藥后3hPQ 濃度可達(dá)高峰；入血后隨血液流至各組織器官，以肺為首要富集臟器，肺內(nèi)濃度仍可達(dá)血漿濃度的數(shù)十倍[3]。至今尚不完全清楚PQ 中毒造成不可逆損傷的機(jī)制，目前PQ 中毒損傷機(jī)制有：①炎性介質(zhì)作用：PQ 中毒1 周左右會(huì)呈現(xiàn)彌漫性炎癥反應(yīng)，主要是效應(yīng)細(xì)胞釋放出大量的前炎癥反應(yīng)因子起作用，由白細(xì)胞介素等構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，以炎性遞質(zhì)為主的生物學(xué)效應(yīng)，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞聚集、活化和浸潤，釋放大量的氧自由基、炎性介質(zhì)和蛋白水解酶等[4]，炎癥反應(yīng)至全身多組織和器官，甚至引起上皮和內(nèi)皮細(xì)胞死亡，加重組織炎癥反應(yīng)[5]。早期，肺泡表面的炎性細(xì)胞聚集和活化，產(chǎn)生氧自由基，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致肺纖維化的重要機(jī)制[4-5]。②氧自由基損傷：PQ 具有極強(qiáng)的氧化性，在黃嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶、細(xì)胞色素P450 還原酶等多種酶的作用下， PQ 迅速被氧化為PQ2+并生成超氧化物，產(chǎn)生過氧化氫、超氧陰離子，同時(shí)發(fā)生氧化氫歧化反應(yīng)，而產(chǎn)生羥基，氧自由基是PQ 中毒損傷主要活性氧類，使得磷酸戊糖途徑的相關(guān)酶激活，肺內(nèi)脂肪酸的合成受限，導(dǎo)致肺纖維細(xì)胞增生、肺間質(zhì)不可逆性纖維化[2-5]。③線粒體損傷：線粒體是PQ 損傷的主要細(xì)胞器，PQ2+進(jìn)入線粒體內(nèi)，抑制NADH 脫氫酶的活性，阻斷呼吸鏈的正常電子傳遞，從而抑制有氧呼吸，產(chǎn)生大量的氧自由基和酸性物質(zhì)，造成線粒體膜被破壞，造成大量氧自由基進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)損傷細(xì)胞。④PQ 可導(dǎo)致基因表達(dá)異常、激活凋亡途徑及DNA 氧化損傷等，主要表現(xiàn)為基底改變和股線斷裂。也會(huì)直接影響到酶或其他蛋白質(zhì)的活性。

2.臨床診斷

臨床癥狀為皮膚接觸出現(xiàn)局部炎癥、起皰、潰瘍壞死等，早期，肺紋理增多，肺間質(zhì)炎性變，X 線可見點(diǎn)、片狀陰影，肺部透亮度減低。中期，肺實(shí)變或大片實(shí)變，部分肺纖維化。后期，肺纖維化及肺不張。外周血WBC 計(jì)數(shù)升高，血尿中可檢出PQ；肺泡/肺動(dòng)脈Pa02差變大，機(jī)體呈重度低氧血癥。

3.臨床治療

3.1 一般處理

發(fā)現(xiàn)或懷疑PQ 中毒者，應(yīng)在第一時(shí)間將其脫離中毒源，迅速脫去污染衣物，用大量流動(dòng)的清水沖洗（≥15min）受污染皮膚或眼睛，防止繼續(xù)吸收PQ。口服是PQ 中毒途徑的主要途徑[4]，應(yīng)在第一時(shí)間催吐，洗胃、灌腸、導(dǎo)瀉等治療，減少PQ 的吸收，加快胃腸道內(nèi)PQ 排出。洗胃后予活性炭混懸液灌胃吸附胃腸道內(nèi)PQ，同時(shí)使用25%硫酸鎂、20%甘露醇等進(jìn)行導(dǎo)瀉。

3.2 血液凈化

血液凈化可加速機(jī)體血液循環(huán)，有利于PQ 排出。血液凈化有灌流、置換和透析，早期（6h 內(nèi)）及時(shí)充分血液灌流，可迅速清除血漿中的PQ，療效明顯。而運(yùn)用灌流聯(lián)合透析治療，能最大程度清除體內(nèi)PQ，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，保護(hù)重要器官[6]。

3.3 免疫抑制藥物

在治療PQ 中毒過程中，持續(xù)監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子、免疫球蛋白、T 細(xì)胞免疫、補(bǔ)體等免疫指標(biāo)，必要時(shí)予免疫制劑治療。早期給予大劑量糖皮質(zhì)激素治療，可顯著降低PQ 的死亡率。地塞米松是首選，予地塞米松80mg/d 靜滴沖擊治療，連用7d 后，依據(jù)病情逐漸減量，第10 天改為潑尼松60mg/d 口服（12 片），每日減少1 片，直至21d 停用；若患者病情仍較重，則減至30mg 維持治療[7]。

3.4 抗凝及抗氧化治療

PQ 中毒出現(xiàn)肺部微循環(huán)障礙時(shí)，應(yīng)及時(shí)予低分子肝素5000IU，皮下注射，1 次/d，有出血傾向者暫緩使用[8]。還原型谷胱甘肽2.4g 靜脈滴注，1 次/d。應(yīng)用水楊酸、維生素C、硫辛酸等抗氧化劑治療PQ 造成肺臟的損傷，水楊酸抑制環(huán)加氧化酶活性和芬頓反應(yīng)，降低新的氫基產(chǎn)生，增強(qiáng)抗氧化能力；大劑量的維生素C 可轉(zhuǎn)移或中和游離自由基，干預(yù)過氧化反應(yīng)；硫辛酸可抑制細(xì)胞膜上的自由基，降低肺泡表面張力，抑制Nrf2 基因表達(dá)，減少活性氧生成，保護(hù)患者支氣管上皮細(xì)胞[7]。

3.5 肺移植及其它

PQ 中毒損傷靶器官是肺，可導(dǎo)致不可逆的肺間質(zhì)纖維化[7]，多數(shù)中晚期中毒患者最終死于呼吸衰竭或急性呼吸窘迫綜合征。肺移植是PQ 不可逆肺纖維化的唯一辦法，但因病情進(jìn)展較快且肺源短缺，故實(shí)施肺移植的PQ 中毒者有限。據(jù)報(bào)道[9-10]，自由基清除劑（如血必凈注射液）、抗纖維化藥物（如異甘草酸鎂注射液）、百草枯競爭劑（如普萘洛爾）等藥物。對(duì)PQ 中毒有一定的輔助治療作用，能降低其毒性，保護(hù)臟器功能，改善預(yù)后。

4.展望

PQ 中毒機(jī)制復(fù)雜，病程進(jìn)展迅速、療效差，目前仍缺乏特效解毒藥物和治療措施。因此要進(jìn)一步研究PQ 中毒的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，盡快探尋到PQ 中毒的特效解毒藥物和治療方法。同時(shí)政府方面要加強(qiáng)PQ 的生產(chǎn)、銷售和使用管理，積極的辦法是用毒性更低的除草劑代替PQ，從根本上解決PQ 中毒發(fā)生。