糖尿病血脂異常的治療進展

趙碧婷

（大理大學臨床醫(yī)學院 云南 大理 671000）

流行病學研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的心血管死亡風險為非糖尿病者的3倍，75%以上的糖尿病患者死于心腦血管疾病[1]，糖尿病被認為是冠心病的高危癥。盡管許多因素參與糖尿病動脈粥樣硬化性心血管疾病的形成，但血脂異常是最常見、關鍵且可干預的因素。本文就近4年來糖尿病血脂異常的治療進展進行綜述。

糖尿病血脂異常的治療包括：生活方式干預，調(diào)脂控糖治療。

1.生活方式

主要是減輕體重（如有指征）；應用地中海飲食或停止高血壓膳食方法(DASH)飲食模式；減少飽和脂肪和反式脂肪；增加膳食ω-3脂肪酸、黏性纖維和植物固醇/甾醇的攝入量以及增加體力活動。

2.調(diào)脂治療

調(diào)脂治療中的基石是他汀類藥物，必要時使用依折麥布，以顯著降低LDL-C。較新的藥物為PCSK9抑制劑，顯示出更大的降低LDL膽固醇的希望，但仍在進一步研究證實中。

2.1 降低LDL-C

2.1.1他汀類：他汀類藥物治療是T2DM患者降低心血管風險的基石，是所有患者（包括糖尿病患者）的高脂血癥的一線治療[2]，早期如HPS-DM及TNT-DM等研究均證明了他汀類藥物對CVD終點的有益作用。

他汀類藥物通過抑制膽固醇生物合成來降低LDL-C，導致肝臟LDL受體的上調(diào)和LDL清除率的增加。2019年ADA糖尿病醫(yī)學診療標準推薦：無論任何年齡，糖尿病合并ASCVD或10年心血管風險＞20%的患者，均應在生活方式干預的基礎上使用高強度他汀治療。對年齡＜40歲且伴有其他ASCVD危險因素的患者，考慮在生活方式干預的基礎上使用中等強度的他汀治療。

據(jù)估計，LDL每降低約40mg/dL，糖尿病轉(zhuǎn)化率增加約10%，尤其是糖尿病高危人群，他汀類藥物增加糖尿病風險的機制尚不清楚。盡管如此，他汀類藥物對CVD事件和死亡率的益處遠遠超過了患糖尿病的缺點。

2.1.2膽固醇吸收抑制劑：依折麥布等通過抑制NPC1L1蛋白在腸道對膽固醇吸收來降低LDL-C，使平均LDL-C降低18%～25%。IMPROVE-IT[5]試驗提示：與非T2DM組患者相比，ACS合并T2DM組患者他汀聯(lián)用依折麥布可降低主要心血管事件達14%，而非T2DM患者僅降低2%，且無統(tǒng)計學意義。在CHD合并T2DM人群，他汀聯(lián)用依折麥布可進一步減低LDL-C，延緩動脈粥樣硬化病變的進展，不增加他汀類的不良反應。

2.1.3膽汁酸螯合劑：膽汁酸螯合劑在降低LDL-C方面的效果遠低于他汀類藥物，平均降低約15%，它們主要用于他汀不耐受與他汀類藥物聯(lián)合使用的患者。然而，所有膽汁酸螯合劑都會增加血漿TG水平，這通常會作為糖尿病性血脂異常表型的一部分而升高，這種不利影響被它減少HbA1C的作用所抵消。

2.1.4 PCSK9抑制劑：研究表明PCSK9抑制劑可特異性阻斷LDL受體降解，促進LDL-C代謝。2019年波蘭糖尿病管理指南推薦：使用PCSK 9抑制劑可以顯著降低LDL-C，同時PCSK 9抑制可能對伴有家族性血脂異常、反復心血管事件和LDL-c水平升高的糖尿病患者有效。2017年FOURIER研究[7]發(fā)現(xiàn)加用Evolocumab的實驗組主要終點事件（心血管死亡、心肌梗死等）下降15%，且安全性良好。ODYSSEYDM－DYSLIPIDEMIA 研究也顯示PCSK9抑制劑對LDL-C水平的改善優(yōu)于依折麥布。2017年的歐洲指南已將PCSK9抑制劑用于心血管疾病的一級和二級預防[3]。PCSK9抑制劑的效力是治療T2DM患者的一個重大進步。它們使LDL膽固醇降至前所未有的水平。

2.2 降低糖尿病患者的甘油三酯

貝特：貝特類藥物為PPARa增強劑，是目前降低TG的最有效藥物，常與他汀類聯(lián)合用于混合性血脂異常（特別是低HDL-C和高TG時）。ACCORD研究亞組數(shù)據(jù)分析顯示：在高TG伴低HDL-C的T2DM患者，聯(lián)合使用心血管獲益明顯。CHD合并T2DM患者多伴有高TG和（或）低HDL-C，提示貝特類可作為剩余風險干預的首選藥物[4]。目前，臨床試驗Prominent使用K-877，一種具有獨特PPARα活性和選擇性的新型選擇性過氧化物酶體增殖物激活受體α調(diào)節(jié)劑用于高甘油三酯血癥及糖尿病患者的研究，但其安全性及療效還在觀察中[6]。

2.3 高密度脂蛋白和糖尿病

研究表明,維持高水平的HDL-C可保護心血管內(nèi)皮功能,減少動脈粥樣硬化的發(fā)生.然而，最近的基因研究表明，一些與HDL膽固醇水平升高相關的突變與CVD風險降低無關。因此，需要新的思路來考慮利用HDL潛在的抗動脈粥樣硬化特性的策略。

2.3.1 煙酸：目前煙酸是增加HDL-C最有效的藥物?？山档蚑C、LDL-C、TG，改善T2DM患者血脂譜。然而，它也增加了胰島素抵抗，這限制了其在糖尿病患者中的使用。2019ANA糖尿病診療標準提到聯(lián)合應用他汀和煙酸未能提供除他汀類藥物單藥治療之外的額外的心血管益處，且或許可以增加卒中風險，一般不予推薦。

2.3.2 CETP抑制劑：應用CETP抑制劑可增高HDL-C，但并不能有效降低糖尿病血脂異常風險。REVEAL試驗表明，Anacetrapib聯(lián)合他汀治療，較對照組，LDL-C下降約41%，HDL-C升高104%。在終點方面，較對照組降低心血管事件風險約9%。

3.小結

綜上，血脂異常是糖尿病患者的心血管危險因素之一。了解各類調(diào)脂藥物的特性,選擇正確的調(diào)脂治療是糖尿病伴血脂代謝異常者降低心血管事件的發(fā)生和死亡風險的關鍵所在。