ITP發(fā)病機制研究進展

盤冬蘭 陸盅伃

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院重癥醫(yī)學科 廣西 南寧 530000）

特發(fā)性血小板減少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）發(fā)病率約占臨床出血性疾病的1/3，可發(fā)生于各個年齡段，兒童發(fā)病率較高。兒童多為急性型，成人多為慢性型，患者表現為血小板減少、出血時間延長、自發(fā)性出血，如，皮下出血、血腫、胃腸道出血，另有1%左右的患者早期會發(fā)生顱內出血，對患者的生命健康造成嚴重影響[1-3]。機體免疫功能失調是導致ITP發(fā)生的主要原因，包括，B細胞免疫失衡、T細胞免疫失衡等，另外還與患者體內DNA甲基化、微小RNA的異常等有關[4,5]。目前，急性型ITP約90%的患者可在6個月內痊愈，15% 的患者轉為慢性型，而慢性型患者4年內全愈率只有50%，可反復發(fā)作，在急性發(fā)作期死亡[6,7]。ITP的發(fā)病機制尚未完全闡明，這是阻礙ITP治療效果的一個重要原因[8,9]。因此，為了給ITP的治療提供更可靠的基礎，了解ITP的發(fā)病機制是十分必要的。對近年來關于ITP發(fā)病機制的研究進行綜述如下。

1.B細胞介導的免疫失調

B細胞自身產生的抗體能夠加速血小板的破壞，并可以黏附在巨核細胞的表面，進而影響巨細胞的成熟，對ITP的發(fā)生起重要作用[1,4]。在ITP發(fā)病過程中，B細胞不僅可以通過抗原提呈作用、T細胞活化作用及抗體分泌作用等方式參與ITP的發(fā)生，而且不同類型的B細胞，如CD38、CD24及FOXP3等調節(jié)性B細胞(regulatory B cell，Breg)，還可以通過分泌白細胞介素(interleukin，IL)-10對ITP發(fā)揮免疫調節(jié)作用。沒有經過治療的ITP患者體內CD24、CD19及CD38類Breg含量顯著低于正常健康人群，CD19類Breg分泌的IL-10明顯減少，從而引起B(yǎng)細胞對單核細胞所分泌的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-a產生的抑制降低[5,9,10]。B細胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)又成為B淋巴細胞刺激因子，可由體內的多種免疫細胞分泌，屬于TNF超家族中的同源三聚體。BAFF可與其相應的受體、B細胞成熟抗原等結合，進而使患者體內BAFF等因子的表達升高，減少B細胞等的凋亡，并促進B細胞的增殖，ITP的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[11,12]。

2.T細胞介導的免疫失調

2.1 CD4+調解性T細胞失調

CD4+調解性T細胞(regulatory Tcell，Treg)來源于胸腺部位的免疫抑制T細胞，其標志物有CD4+、Foxp3等，占外周CD4+T細胞的5%～10%左右，可對外周免疫T細胞的功能起抑制作用，參與自身免疫T細胞免疫耐受，進而阻止體內抗體介導的血小板減少[3,5]。正在ITP患者體內，Treg的表達水平明顯降低，特別是急性期或血小板水平低的ITP患者體內，Treg的表達水平更低，原因可能是由于Treg由于患者胸腺結構發(fā)生變化致使Treg的黏附及選擇性也出現一定的變化，引起Treg過多的滯留在胸腺內造成的[11,12]。

2.2 CD8+T細胞異常

CD8+T細胞屬于T細胞亞群的一類細胞，其可以對巨核細胞造成損傷，好可以抑制巨核細胞釋放血小板，從而減少血小板的含量，在ITP發(fā)生中起促進作用，另外，CD8+T細胞還可以直接將血小板溶解。有研究顯示CD8+T細胞亞群中，還存在一類CD8+Treg，能夠直接抑制細胞漿血小板吞噬，對反應性T細胞及B細胞的增殖其調節(jié)作用[13,15]。在ITP患者中，CD8+T細胞表達異常，還可以誘導新生血小板表面產生唾液酸酐酶，使唾液的酸化程度降低，患者肝臟內血小板被大量吞噬[4,8]。

2.3 T細胞比例及分泌因子異常

I型與Ⅱ型T細胞免疫應答失衡是ITP患者常發(fā)生的現象，主要表現為Th細胞比例發(fā)生變化，其中，Th細胞發(fā)生極化可在Th17與Th22細胞中發(fā)生[3,6]。Th17細胞具有分泌IL-17的功能，反之IL-17可通過正負反饋的調節(jié)促進T細胞分化為Th17細胞。由CD4+T細胞分泌的IL-21能夠上調Th17的免疫應答水平，而IL-2可以誘導CD4+T細胞分化為Treg。因此，IL-17、IL-21與IL-2的失衡會引起Th17與Treg的失衡，進而導致ITP的發(fā)生[11-13]。

3.DNA甲基化異常

DNA甲基化是表觀遺傳學中的一種重要修飾方式，是指在核苷酸序列不發(fā)生變化的同時，通過DNA甲基轉移酶的作用，基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5碳位與1個甲基基團共價鍵結合對序列進行修飾，進而使基因的表達發(fā)生變化，其多通過基因沉默或過度表達方式，在多種疾病中發(fā)揮作用[16,17]。研究顯示，DNA甲基化與多種免疫疾病惡發(fā)生具有密切關系，如類風濕性關節(jié)炎、系統性紅斑狼瘡等。ITP屬于免疫類疾病，其CD4+T細胞的甲基化水平顯著低于正常健康人群，對體內的甲基化敏感基因，如IL-4、CD70等進行調節(jié)，在ITP發(fā)生的過程中發(fā)揮了一定的作用，但具體機制尚需要進一步深入探討[9,12]。

4.微小RNA異常

微小RNA（microRNA,miRNA）是一種短鏈的非編碼RNA，序列長度在19～22個核苷酸左右，其主要通過堿基互補配對的方式靶向結合到序列基因上，引起基因的降解或降低蛋白的翻譯水平，在物質代謝、細胞分化成熟等生理過程及免疫類疾病、腫瘤等的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[2,5,13]。ITP患者體內miRNA表達水平與正常健康人群體內具有顯著差異，如，miRNA-21對ITP患者B細胞IL-10的表達具有調節(jié)作用[17,18]。MiRNA-326廣泛存在于多種動植物細胞中，在自身免疫疾病的發(fā)生中具有重要作用[19]。

5.其它

機體在受到放射性物質的照射、炎性因子刺激等的作用下，正常細胞的氧化代謝可發(fā)生變化，產生過量的活性氧，作用于體內的蛋白質、糖類、脂類及DNA等，可對機體造成損傷，使造成機體的炎性靶蛋白經過修飾后表現出抗原性，在體內產生抗體，引起ITP等免疫性疾病[20,21]。機體內樹突狀細胞胞（dendritic cells,DC）的異常及巨噬細胞的異常都有會對ITP的發(fā)生造成影響[4,22]。1,25-(OH)2D3是維生素D3的活性代謝產物，具有調控機體免疫功能的作用。1,25-(OH)2D3介導的免疫調節(jié)與多種免疫性疾病密切相關。研究證實，1,25-(OH)2D3水平變化可直接影響ITP患者機體免疫平衡狀態(tài)[23,24]。

6.展望

ITP是臨床常見的出血性疾病，其發(fā)病原因復雜，不僅是血小板受到破壞和血小板的生成受到阻礙，還與機體內體液免疫、細胞免疫、DNA甲基化、miRNA表達水平等具有密切關系[4,6,25]。不同ITP患者的發(fā)病原因具有差異性，這是臨床治療的一個難點，深入了解ITP患者的發(fā)病機制，可為臨床治療帶來新的思路,提高ITP治療效果[12,13]。