TLR-4與蛛網(wǎng)膜下腔出血早期腦損傷炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展

王爭地 尹浩 ，2

（1 貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽 550000）

（2 貴州省人民醫(yī)院 貴州 貴陽 550000）

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH)是神經(jīng)外科常見的危急重癥之一，它有以下顯著特點：（1）病情兇險；（2）致死致殘率高；（3）社會負(fù)擔(dān)重。其中，顱內(nèi)動脈瘤破裂是造成SAH的主要原因。雖然隨著近些年診斷及治療手段的不斷提高，SAH的預(yù)后改善很多，但致死率致殘率依然居高不下。1951年 Ecker等[1]最早對SAH后腦血管痙攣（CVS)作了報道，此后很多學(xué)者一度認(rèn)為CVS是導(dǎo)致SAH患者預(yù)后不好的關(guān)鍵原因，然而當(dāng)引起CVS的因素被控制后，SAH患者的預(yù)后并未得到明顯改善。于是，就有一部分學(xué)者對這個觀點產(chǎn)生了疑問，進(jìn)而提出了早期腦損傷（EBI)的概念。通過大量隨機對照研究證實，EBI與患者的SAH預(yù)后存在顯著相關(guān)性，且炎癥反應(yīng)是 EBI的關(guān)鍵病理機制之一。目前的研究主要集中在TLR4信號通路介導(dǎo)早期腦損傷(EBI)中神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和血腦屏障的破壞以及免疫炎癥反應(yīng)[2]。本文主要針對TLR-4與蛛網(wǎng)膜下腔出血早期腦損傷免疫炎癥反應(yīng)的研究做一綜述。

1.TLR-4簡介

1.1 TLR4結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

Toll樣受體(TLRs)是在先天免疫中起關(guān)鍵作用的跨膜蛋白，它們是IL-1受體超家族的成員。一般來說，TLRs可作為對感染的模式識別受體和檢測病原體相關(guān)分子模式，進(jìn)而,通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑激活先天免疫防御，釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子[3]。TLR4受體作為Toll樣受體家族中的一員，主要由608個殘基的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和參與細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)的187個殘基的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，在體內(nèi)分布廣泛，介導(dǎo)多種疾病，以炎癥反應(yīng)為主，誘導(dǎo)多種炎癥因子基因表達(dá)。

1.2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

目前已知TLR4介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要包括髓系分化因子88(MyD88)依賴性和MyD88非依賴性兩種途徑。MyD88依賴性途徑主要介導(dǎo)核因子-κb(NF-κb)活化、細(xì)胞因子的產(chǎn)生，此信號通路與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞遷移有關(guān)[4]。另一方面，MyD88非依賴性途徑主要負(fù)責(zé)誘導(dǎo)TRIF（tumor-necrosis factor receptor associated factor，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子）活化IRF-3（interferon regulatory factor 3，干擾素調(diào)節(jié)因子3)，誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素終止反應(yīng)基因16（GARG-16)、INF調(diào)節(jié)基因1(IRG-1)表達(dá)，NF-κb的活化和樹突狀細(xì)胞(DC)成熟，最終引起炎癥反應(yīng)。

2.TLR4與SAH早期腦損傷

2.1 TLR4在腦組織中的分布

人和鼠腦內(nèi)有豐富的TLR4表達(dá)。最近研究證實TLR4在誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。TLR4廣泛分布在腦組織內(nèi)，特別是一些膠質(zhì)細(xì)胞，而且腦內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)TLR4 mRNA。不過，有些學(xué)者認(rèn)為 TLR4只表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞上[5]。綜上，TLR4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、炎癥、神經(jīng)退行性病變、腦外傷等疾病中都起重要的作用。

2.2 TLR4與蛛網(wǎng)膜下腔出血早期腦損傷炎癥反應(yīng)

SAH后可導(dǎo)致腦血液動力學(xué)和腦代謝變化及腦損傷。研究發(fā)現(xiàn)由TLR4信號通路引發(fā)的炎癥反應(yīng)在SAH后的早期腦損傷中起著很重要的作用。MA等通過實驗發(fā)現(xiàn)在大鼠SAH模型中腦組織內(nèi)TLR4的mRNA和蛋白表達(dá)在不同的時間點出現(xiàn)不同的高峰，另外其它一些相關(guān)炎癥指標(biāo)同樣呈階段性改變[6]。另外Zhou等利用兔二次注血模型發(fā)現(xiàn)免蛛網(wǎng)膜下腔出血后基底動脈血管壁TLR4蛋白表達(dá)較對照組明顯升高，同樣發(fā)現(xiàn)在SAH動物模型中腦內(nèi)TLR4被大量激活，TLR4蛋白及mRNA表達(dá)明顯增加，另外還發(fā)現(xiàn)TLR4的特異性配體氧化修飾低密度脂蛋白等在SAH后的腦脊液中可發(fā)現(xiàn)明顯上升[7]。

3.展望

根據(jù)近幾年的文獻(xiàn)報道，我們發(fā)現(xiàn)越來越多的研究表明TLR4信號通路在蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的炎癥性早期腦損傷中起到重要作用，但卻沒有得到更深入的闡釋。TLR4的研究發(fā)現(xiàn)使人們對炎癥產(chǎn)生的機制有了更多的了解，但仍有一些問題亟待解決，如TLR4參與的生物與非生物炎性損傷有何區(qū)別？隨著研究的深入，TLR4這條信號通路一定能為臨床醫(yī)生帶來SAH并發(fā)癥的治療手段。