G蛋白偶聯(lián)受體激酶2與脂肪組織胰島素抵抗的相關(guān)性

曾穎 孫珺 劉康(通訊作者)

（中國(guó)藥科大學(xué) 江蘇 南京 211198）

GRK2是一個(gè)多功能的中心靶點(diǎn)，調(diào)控著生物體內(nèi)多種病理生理過(guò)程[1,2]。肥胖在許多研究中被認(rèn)為是一種慢性疾病。研究表明在肥胖病理環(huán)境下G-蛋白受體偶聯(lián)激酶2（G protein-coupled receptor kinase 2，GRK2）表達(dá)增高，并參與脂肪組織的代謝過(guò)程。肥胖狀態(tài)下GRK2在脂肪組織胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[3]。

1.脂肪組織高脂微環(huán)境

脂肪組織不僅是人體的脂質(zhì)儲(chǔ)存器官，也是人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌組織，能夠分泌多種生物活性物質(zhì)，參與脂肪組織代謝過(guò)程[4]。肥胖狀態(tài)下，大量脂滴堆積可致脂肪細(xì)胞體積過(guò)度肥大超過(guò)氧擴(kuò)散極限距離，而毛細(xì)血管增生無(wú)法適應(yīng)脂肪組織快速生長(zhǎng)，導(dǎo)致脂肪組織內(nèi)部缺氧誘發(fā)脂肪組織結(jié)構(gòu)和功能紊亂，改變了脂肪因子（adipokines）（如：瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、Apelin等）的分泌并上調(diào)多種炎性細(xì)胞因子（如：TNF-a、IL6、MCP1等）的合成。同時(shí)，炎細(xì)胞在脂肪組織浸潤(rùn)，如巨噬細(xì)胞募集和分泌，形成一個(gè)炎性缺氧的高脂微環(huán)境[5]。各種脂肪細(xì)胞因子與脂肪細(xì)胞表面受體相互作用，激活許多已知及未知的信號(hào)通路，進(jìn)一步惡化脂肪組織微環(huán)境，導(dǎo)致脂肪組織功能障礙，繼發(fā)代謝性疾病如胰島素抵抗等。所以，肥胖是許多疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的潛在病因。

2.GRK2

GRK2是GRKs家族成員之一。GRKs屬于絲/蘇氨酸激酶家族，主要由7個(gè)成員構(gòu)成（GRK1-GRK7），根據(jù)序列同源性細(xì)分為三大類(lèi)：分別是視紫紅質(zhì)激酶或視覺(jué)GRK亞家族（GRK1和GRK7），β-腎上腺素能受體激酶亞家族（GRK2和GRK3）和GRK4亞家族（GRK4，GRK5和GRK6），在生物體內(nèi)分布廣泛，尤其在心肌、骨骼肌及脂肪組織等代謝旺盛的組織中[6,7]。哺乳動(dòng)物的GRKs成員具有相似的3功能域蛋白結(jié)構(gòu)，即保守的核心催化域（約270個(gè)氨基酸）及其兩側(cè)的N-末端和C-末端區(qū)，N末端結(jié)構(gòu)域與受體識(shí)別等功能具有重要作用，而C末端與細(xì)胞膜定位及調(diào)節(jié)與質(zhì)膜的聯(lián)系具有重要的作用[8-11]。正常情況下，GRK2被認(rèn)為是能夠保護(hù)細(xì)胞免受外界過(guò)度刺激的，隨著疾病的發(fā)生如先天性缺血心臟病、肥胖、高血壓及糖尿病模型中GRK2的活性有不同程度的提高[12-14]。

3.脂肪組織胰島素抵抗

3.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，即組織對(duì)胰島素的敏感性下降，代償性引起胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加，從而產(chǎn)生高胰島素血癥。其實(shí)質(zhì)為胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞糖代謝能力的減低，長(zhǎng)期發(fā)展易造成代謝綜合癥及2型糖尿病。胰島素抵抗多見(jiàn)于肝臟、骨骼肌、脂肪組織、心臟等代謝旺盛的器官，是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病產(chǎn)生的主要原因[15]。深入研究胰島素抵抗的發(fā)病及調(diào)控機(jī)制對(duì)于胰島素抵抗的治療具有重要意義。

3.2 抑制GRK2表達(dá)能夠改善脂肪組織胰島素抵抗

近年來(lái)GRK2在胰島素抵抗和心血管疾病中的研究較多。許多研究表明，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下GRK2的蛋白和基因表達(dá)都有明顯的上調(diào)趨勢(shì)，GRK2胰島素抵抗是肥胖發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵參與者[16]。體內(nèi)體外的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)改變GRK2水平可顯著影響脂肪組織/細(xì)胞中胰島素介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)[17,18]。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，小鼠附睪脂肪組織及3T3-L1前脂肪細(xì)胞GRK2呈現(xiàn)高表達(dá)的趨勢(shì)，而對(duì)于小分子干擾技術(shù)沉默GRK2的脂肪細(xì)胞及GRK2激酶活性降低50%的半合子動(dòng)物，胰島素信號(hào)通路胰島素受體底物（IRS）酪氨酸磷酸化及絲/蘇氨酸激酶（AKT）的活化得到顯著改善[3]。正常情況下，胰島素誘導(dǎo)β抑制蛋白2（β-arrestin-2）與AKT結(jié)合，使胰島素信號(hào)通路正常運(yùn)行，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，過(guò)量胰島素促使GRK2遷移到細(xì)胞膜上抑制β-arrestin-2與AKT的結(jié)合，阻斷胰島素信號(hào)通路，誘導(dǎo)胰島素抵抗及糖尿病等疾病的惡化[19]。另外，研究表明異常的GRK2累積在胰島素抵抗及糖尿病發(fā)展中起著重要的作用，胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少，GRK2的抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)糖尿病模型中糖耐量損傷，使葡萄糖及胰島素含量恢復(fù)到正常水平，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GIUT4）的膜轉(zhuǎn)位增加[20]。這些研究揭示GRK2在脂肪組織結(jié)構(gòu)功能紊亂的病變過(guò)程中具有重要的調(diào)控作用，是治療脂肪組織胰島素抵抗的一個(gè)重要的潛在靶標(biāo)。

4.結(jié)語(yǔ)

胰島素抵抗是脂肪組織功能障礙的一個(gè)重要標(biāo)志，因此對(duì)GRK2與高脂微環(huán)境脂肪組織胰島蘇抵抗的關(guān)系進(jìn)行探討，可能為脂肪組織胰島素抵抗的治療提供新的治療靶標(biāo)。但是GRK2在病理環(huán)境中為什么會(huì)呈現(xiàn)高表達(dá)的趨勢(shì)，以及GRK2是如何調(diào)控脂肪組織的胰島素抵抗及其他疾病的病理進(jìn)程；GRK2抑制劑在抑制一些病理狀態(tài)的同時(shí)，是否會(huì)破壞其他的潛在通路而帶來(lái)許多不可知的其他病變的發(fā)生呢？因此，對(duì)于GRK2與肥胖及其他代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展仍需進(jìn)一步研究。