乳腺癌內(nèi)分泌抵抗相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展

孫世秀

（南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 江蘇 南京 211100）

乳腺癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的癌癥，也是女性死亡的主要原因之一。ER和/或PR高表達(dá)，因此被認(rèn)為是最適合激素治療的靶點(diǎn)。乳腺癌中已確立的靶向內(nèi)分泌治療包括：1）選擇性ER調(diào)節(jié)劑,如三苯氧胺；2）芳香化酶抑制劑,其阻止外周組織中雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化；3）選擇性ER下調(diào)劑,如氟維司瓊；4）卵巢抑制或消融，以及雌激素受體抑制劑[1]。

目前，內(nèi)分泌治療耐藥是限制這些藥物在ER+患者中應(yīng)用的重要原因。針對(duì)抵抗的原因有多種解釋，在本文中，我們將根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果討論內(nèi)分泌抵抗的分子機(jī)制。

1.雌激素受體信號(hào)

經(jīng)典的雌激素受體信號(hào)通過(guò)雌激素配體-受體結(jié)合，集合后的二聚體同共激活物、共抑制物結(jié)合，然后綁定于稱為雌激素反應(yīng)原件的特定DNA位點(diǎn)，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。ER也可以通過(guò)結(jié)合其他轉(zhuǎn)錄因子，如激活蛋白1和特異蛋白1,作為共調(diào)節(jié)器促使與血清應(yīng)答元件結(jié)合并激活轉(zhuǎn)錄。非基因組功能是ER有時(shí)不用直接結(jié)合于基因組DNA,而是ER激活后誘導(dǎo)蛋白復(fù)合體裝配促使其他轉(zhuǎn)錄因子激活從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。該途徑可通過(guò)與多種信號(hào)途徑的相互作用快速調(diào)節(jié)細(xì)胞過(guò)程，包括激活ER-PI3K-Src-FAK復(fù)合體以及ER-Src-PELP1復(fù)合體等。以下針對(duì)ER信號(hào)通路特點(diǎn)具體闡述內(nèi)分泌抵抗產(chǎn)生具體機(jī)制。

2.ERα突變及表達(dá)降低

ER基因的突變情況對(duì)抗乳腺癌藥物的療效起著至關(guān)重要的作用。有研究表明，在三分之一的乳腺增生病變中發(fā)生ERα的突變。三苯氧胺治療轉(zhuǎn)移性ER+乳腺癌后期發(fā)生ERα突變,從而部分激活ER,治療出現(xiàn)獲得性抵抗。原發(fā)性腫瘤很少出現(xiàn)ERα突變,在腔型乳腺癌進(jìn)展僅占5%，而在進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中達(dá)到20%。通過(guò)生化及結(jié)構(gòu)研究，大部分突變發(fā)生在受體的配體結(jié)合域。這種ER突變的增多，暗示著ER對(duì)靶向治療產(chǎn)生選擇性適應(yīng)反應(yīng)，從而降低靶向治療療效。

ER表達(dá)降低也可能是內(nèi)分泌抵抗發(fā)生的原因，在15%-20%的進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性疾病患者中觀察到這種內(nèi)分泌抵抗現(xiàn)象。在乳腺癌中抑制ER表達(dá)后，降低ER對(duì)雌激素敏感性，從而增加腫瘤對(duì)三苯氧胺抵抗，反之，增加ER表達(dá)，增加藥物敏感性[2]。

3.ErbB突變及擴(kuò)增

ErbB家族包含EGFR、HER2、HER3、HER4，都屬于RTKs成員。這些受體與EGF等配體結(jié)合后激活，促使自身磷酸化,通過(guò)多種下游信號(hào)（例如PI3K-AKT和MAPK-ERK信號(hào)通路）傳導(dǎo)而介導(dǎo)細(xì)胞的生存、增殖、轉(zhuǎn)移。ErbB在乳腺癌中存在不同程度表達(dá),其中相對(duì)于正常人,乳腺癌患者體內(nèi)HER2表達(dá)上升20%～30%，HER3表達(dá)上調(diào)10%。ErbB蛋白表達(dá)的變化，增加了內(nèi)分泌治療效果的不可預(yù)測(cè)性[3]。

HER2突變是導(dǎo)致一部分ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人發(fā)生內(nèi)分泌抵抗的原因。腫瘤驅(qū)動(dòng)HER2擴(kuò)增引起對(duì)治療抵抗。全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)HER2(D769Y、L755S和S310Y)突變常在內(nèi)分泌抵抗腫瘤中出現(xiàn)。這些研究表明，聯(lián)合抑制HER2和ER通路是治療ER+/HER2突變?nèi)橄侔┑挠行Х绞健?/p>

4.細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白

乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性受到各類細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子活性的影響。研究表明，c-myc、cyclin E1和cyclin D等過(guò)度表達(dá)可以通過(guò)激活CDKs而促使內(nèi)分泌抵抗的發(fā)生。抑制CDK活性或突變CDK均促使內(nèi)分泌抵抗的發(fā)生[4]。

cyclin D-CDK4/6-Rb通路在正常乳腺上皮細(xì)胞和癌細(xì)胞的增殖中起著關(guān)鍵作用。CDK是細(xì)胞周期、細(xì)胞分裂和癌癥中重要的細(xì)胞周期依賴性驅(qū)動(dòng)因子。初始DNA合成發(fā)生在細(xì)胞周期的s期，cyclin D1-CDK4/6復(fù)合體作為催化Rb蛋白磷酸化的酶，控制DNA復(fù)制。cyclin D1激活CDK4/6對(duì)介導(dǎo)Rb誘導(dǎo)的G1/S期轉(zhuǎn)換是必要的。通過(guò)TCGA分析，58%的管腔B型乳腺癌中存在cyclin D1擴(kuò)增，其中24%存在CDK4增高。這些研究均暗示cyclin和CDKs在抵抗中的重要性。

5.小結(jié)

除了以上介紹的信號(hào)通路及分子，還有其他很多途徑介導(dǎo)乳腺癌內(nèi)分泌抵抗，例如，PI3K/AKT、MAPK/ERK、c-SRC、NOTCH、LMTK3、STATs、NF-kB等。腫瘤缺氧微環(huán)境、腫瘤代謝、表觀遺傳學(xué)改變等也都和腫瘤耐藥密切相關(guān)。根據(jù)基因分型治療腫瘤將會(huì)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的主要研究方向。