MicroRNA在增生性瘢痕中的研究進(jìn)展

羅濱林，張軒龍，姚剛

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院整形燒傷外科，南京 210029)

皮膚外傷所引起的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)分泌是瘢痕修復(fù)的主要病理特征。正常情況下，瘢痕修復(fù)的病理過(guò)程處于平衡狀態(tài)，一旦平衡被打破，則會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的過(guò)度激活及膠原纖維的過(guò)度堆積。目前，瘢痕修復(fù)是臨床瘢痕治療的難題之一，主要采用外科手術(shù)、藥物注射(激素或抗腫瘤藥物)、硅凝膠或硅酮貼等方法進(jìn)行瘢痕修復(fù)，但這些手段具有一定的局限性，且治療后仍有復(fù)發(fā)可能[1-4]。微RNA(microRNA，miRNA/miR)是一類在細(xì)胞代謝、分化、增殖和凋亡過(guò)程中起重要調(diào)控作用的非編碼小分子單鏈RNA，其異常轉(zhuǎn)錄常能夠改變正常細(xì)胞功能[5-6]。而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕作為一種特殊的良性 “皮膚腫瘤”亦受到miRNA的影響。瘢痕組織中特定miRNA的異常轉(zhuǎn)錄，不僅能夠直接誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞中膠原基因的轉(zhuǎn)錄而引起ECM的過(guò)度沉積，還可通過(guò)激活/抑制下游信號(hào)通路、蛋白或基因而改變成纖維細(xì)胞的細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞的增殖與侵襲能力[7]。部分下游通路甚至可以通過(guò)“負(fù)反饋”機(jī)制影響上游miRNA的功能[8]。由此可見，miRNA在增生性瘢痕中的調(diào)節(jié)機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，現(xiàn)就miRNA在瘢痕增生過(guò)程中的調(diào)節(jié)作用予以綜述，以期為瘢痕基礎(chǔ)研究和臨床治療提供新思路。

1 與增生性瘢痕有關(guān)的miRNA

miRNA在瘢痕增生中起重要作用[9-10]。miR-21/494/1224/29/205/31/155/152及長(zhǎng)鏈非編碼RNA-H19可以通過(guò)調(diào)節(jié)下游的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase，ERK)、缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)-1α/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及胱天蛋白酶(caspase)等信號(hào)通路影響成纖維細(xì)胞的凋亡、浸潤(rùn)、遷移以及膠原蛋白的表達(dá)，見表1。

表1 miRNA及其信號(hào)通路

1.1miR-21/miR-494 TGF-β作用于細(xì)胞受體后可上調(diào)miR-21的轉(zhuǎn)錄，從而激活下游Smad蛋白家族，并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖及ECM的過(guò)量表達(dá)[11-12]。miR-21同樣能夠直接下調(diào)人凋亡相關(guān)因子配體的轉(zhuǎn)錄水平，影響caspase的活性，最終抑制線粒體中細(xì)胞色素C的釋放，從而削弱線粒體所介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞凋亡途徑[13]。此外，人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten gene，PTEN)具有使Akt去磷酸化而發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用[14]。miR-21/miR-494也可通過(guò)下調(diào)PTEN/Akt通路抑制成纖維細(xì)胞的凋亡，從而誘發(fā)瘢痕形成[15-17]。

caspase信號(hào)通路與PTEN均可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，瘢痕組織中兩者的過(guò)度下調(diào)則會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞凋亡的抑制與過(guò)度增殖，進(jìn)而引起ECM的堆積。而miR-21/miR-494及TGF-β作為上述通路的上游位點(diǎn)，其過(guò)表達(dá)同樣在瘢痕增生中起到?jīng)Q定性作用。因此，如何調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)miRNA與TGF-β序列的轉(zhuǎn)錄可能是瘢痕增生基礎(chǔ)研究的新方向。

1.2miR-1224-5p 細(xì)胞凋亡途徑中，除caspase蛋白家族外，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)家族也參與其中。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-140-5p對(duì)瘢痕的調(diào)控作用通過(guò)Bcl-2基因介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑實(shí)現(xiàn)[18]。Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)和Bcl-2均屬于Bcl-2，但它們?cè)诩?xì)胞凋亡途徑中的作用不同，其中Bax可增加線粒體的通透性，促使細(xì)胞色素C進(jìn)入胞質(zhì)，最終引起細(xì)胞凋亡，而Bcl-2能夠抑制并阻斷caspase蛋白和Bax基因的功能[19]。miR-1224-5p的過(guò)表達(dá)可激活細(xì)胞內(nèi)Bax的表達(dá)，從而拮抗Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡的作用?？梢姡珺cl-2、Bax與caspase均屬于細(xì)胞凋亡通路中的調(diào)節(jié)蛋白，但其作用卻不同，caspase和Bax蛋白可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制瘢痕增生，而Bcl-2可誘發(fā)成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖。增生性瘢痕組織呈“低caspase/Bax，高Bcl-2”狀態(tài)，因此進(jìn)一步研究成纖維細(xì)胞內(nèi)凋亡蛋白的表達(dá)水平以及凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)方式具有重要的指導(dǎo)意義。

1.3miR-29a/miR-29b及長(zhǎng)鏈非編碼RNA-H19/miR-29a軸 miR-29的轉(zhuǎn)錄異?？蓪?dǎo)致纖維化疾病的發(fā)生和發(fā)展[20-21]。miR-29a/b在瘢痕化進(jìn)程中同樣也發(fā)揮著不可忽視的作用。上調(diào)的miR-29a/miR-29b能夠降低瘢痕組織中TGF-β的水平，并通過(guò)減弱成纖維細(xì)胞中TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方式抑制瘢痕增生，而TGF-β/Smad通路同樣能夠通過(guò)“負(fù)反饋”的方式調(diào)節(jié)miR-29a/miR-29b的轉(zhuǎn)錄[22-23]。這表明，在瘢痕增生的過(guò)程中TGF-β與miR-29a/miR-29b之間處于平衡的狀態(tài)。長(zhǎng)鏈非編碼RNA-H19/miR-29a軸在促瘢痕化進(jìn)程中也同等重要，成纖維細(xì)胞中的H19可通過(guò)抑制下游的miR-29a的轉(zhuǎn)錄，從而削弱后者抗瘢作用，從而刺激膠原纖維的過(guò)度分泌[24]。瘢痕組織的微環(huán)境中miRNA同樣存在“自穩(wěn)態(tài)”調(diào)節(jié)。此外，miR-29b還可直接下調(diào)靶基因——熱激蛋白47(heat shock protein 47，HSP47)的轉(zhuǎn)錄，從而抑制后者促進(jìn)瘢痕增生的作用[25]。其他促炎細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α)及其下游的核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號(hào)通路同樣可以調(diào)控miR-29b的轉(zhuǎn)錄[26]。

1.4miR-152-5p/miR-152-3p miR-152是miR-148/152家族的成員之一，位于人第18號(hào)常染色體長(zhǎng)臂上第21號(hào)染色區(qū)間中的第32條帶中(17q21.32)，其中5p片段通過(guò)下調(diào)靶基因Smad3轉(zhuǎn)錄減弱ERK1/2和Akt信號(hào)通路，抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移[27]。此外，在成纖維細(xì)胞中叉頭框蛋白F1(forkhead box protein F1，F(xiàn)OXF1)基因的高表達(dá)對(duì)瘢痕增生起抑制作用，而3P片段的過(guò)表達(dá)可負(fù)向調(diào)節(jié)FOXF1，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖[28]。miR-152-5p/miR-152-3p是存在于miR-152中的兩種不同的成熟序列，它們?cè)隈：劢M織中的表達(dá)水平及調(diào)控模式存在很大差異。

瘢痕組織微環(huán)境中的“平衡穩(wěn)態(tài)”系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制不僅涉及miRNA及其相關(guān)通路，還存在于同一基因之間。正常情況下，該系統(tǒng)內(nèi)各組分處于平衡狀態(tài)，而其他病理刺激下所引起的一方過(guò)度激活會(huì)影響另一方的表達(dá)抑制，最終引起成纖維細(xì)胞的異常增殖。因此，深入研究瘢痕成纖維細(xì)胞中信號(hào)通路或基因等各組分之間的穩(wěn)態(tài)環(huán)節(jié)能夠促進(jìn)對(duì)增生性瘢痕的認(rèn)識(shí)，而該“平衡穩(wěn)態(tài)”系統(tǒng)也能為未來(lái)增生性瘢痕的研究提供新的理念。

1.5miR-205/miR-31 PI3K通過(guò)活化下游Akt的方式促進(jìn)細(xì)胞增殖。miR-205的過(guò)表達(dá)可降低VEGF水平，后者抑制PI3K/Akt磷酸化通路的激活，并加速成纖維細(xì)胞凋亡，降低遷移活性[29]。HIF-1α抑制劑(hypoxia-inducible factor 1α inhibitor，HIF1AN)作為一種天冬氨酸羥化酶，是HIF1AN基因的產(chǎn)物，可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)HIF-1的穩(wěn)定性；促瘢痕形成的miR-31可抑制HIF1AN的活性，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)HIF-1水平，激活HIF/VEGF通路，以實(shí)現(xiàn)其功能[30]。有學(xué)者認(rèn)為，VEGF與增生性瘢痕之間存在重要的聯(lián)系，其能夠誘導(dǎo)組織中血管的形成，為成纖維細(xì)胞的增殖和遷移提供充足的血運(yùn)及養(yǎng)分[31]。增生性瘢痕組織中常表現(xiàn)為較高水平的VEGF表達(dá)，而VEGF不僅能夠通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞凋亡的方式促進(jìn)瘢痕組織的增生，還可促進(jìn)細(xì)胞外血管的生成。因此，減少瘢痕組織中血運(yùn)與VEGF也可起到抑制瘢痕增生的作用。

1.6miR-155/hsa-miR-31-5p miR-155的過(guò)表達(dá)可引起成纖維細(xì)胞的增殖以及膠原纖維表達(dá)[32-35]。上調(diào)細(xì)胞內(nèi)miR-155可直接引起HIF-1α轉(zhuǎn)錄水平的下調(diào)，從而影響下游Akt信號(hào)通路的正常傳導(dǎo)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖，減少ECM的表達(dá)。hsa-miR-31-5p的促瘢痕增生作用需要HIF的參與。細(xì)胞內(nèi)的HIF抑制因子(factor-inhibiting hypoxia inducible factor，F(xiàn)IH)可抑制HIF的表達(dá)，而高表達(dá)hsa-miR-31-5p通過(guò)下調(diào)FIH-1使HIF-1α水平升高，進(jìn)而激活HIF/Akt通路，最終誘發(fā)瘢痕組織的過(guò)度增生[36]。

HIF作為VEGF的上游序列在增生性瘢痕中起重要作用。HIF的過(guò)表達(dá)不僅能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖浸潤(rùn)，還可促進(jìn)下游VEGF的過(guò)表達(dá)，為瘢痕組織增生提供血運(yùn)，可見VEGF與HIF之間存在“協(xié)同”關(guān)系。進(jìn)一步探究HIF/VEGF的“協(xié)同”關(guān)系可能成為未來(lái)瘢痕基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)；此外，下調(diào)HIF表達(dá)的藥物開發(fā)亦可能有助于更好地抑制瘢痕的作用。

1.7miR-188-5p/miR-192 PI3K/Akt通路及其下游的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)的異常激活可直接影響成纖維細(xì)胞的增殖分化[37-38]。由于成纖維細(xì)胞中miR-188-5p表達(dá)量較低，導(dǎo)致下游PI3K/Akt/MMP-2/9信號(hào)通路異常激活，從而加重了瘢痕組織的增生[39]。此外，組織中miR-192上調(diào)能夠減少下游靶標(biāo)Smad相互作用蛋白1(Sma-dinteracting protein 1，SIP1)的表達(dá)，使Ⅰ型膠原蛋白及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白等瘢痕相關(guān)基因的作用增強(qiáng)，導(dǎo)致皮膚等組織器官的異常纖維化[40-41]。

2 miRNA下游信號(hào)通路及蛋白

2.1TGF-β/Smad信號(hào)通路 TGF-β及其受體蛋白在增生性瘢痕中的表達(dá)水平明顯升高，表明瘢痕增生過(guò)程中存在TGF-β/Smad通路的異常激活[42-43]。過(guò)表達(dá)TGF-β刺激成纖維細(xì)胞表面受體，使miR-21上調(diào)，從而抑制Smad7對(duì)Smad2/3的保護(hù)作用。隨后Smad2/3被磷酸化激活，最終誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖及瘢痕組織增生[44]。TGF-β/Smad在腫瘤疾病的各階段起重要的調(diào)控作用。近年來(lái)研究證實(shí)，TGF-β抑制劑——Galuniserb具備抗腫瘤特性[45]。由于增生性瘢痕受到TGF-β信號(hào)通路的影響，因此各類抑制劑衍生的各類靶向抗腫瘤藥物可能成為未來(lái)研究與治療增生性瘢痕的熱點(diǎn)。

2.2PTEN/PI3K/Akt通路 PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路的異常表達(dá)在多種疾病的發(fā)展中起重要作用[46]。PI3K由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基(p85)和一個(gè)催化亞基(p110)構(gòu)成，兩個(gè)亞基結(jié)合后可活化PI3K，PI3K可使磷脂酰肌醇-4,5-磷酸發(fā)生磷酸化，從而激活成為磷脂酰肌醇-3,4,5-磷酸，磷脂酰肌醇-3,4,5-磷酸可活化下游絲氨酸-蘇氨酸激酶，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖分化的作用。PTEN通過(guò)其包含的脂質(zhì)和蛋白磷酸酶的活性抑制細(xì)胞生長(zhǎng)及遷移，主要通過(guò)減少磷脂酰肌醇-3,4,5-磷酸生成抑制Akt的激活。近年來(lái)，有腫瘤學(xué)家提出了通過(guò)使用靶向正負(fù)PTEN調(diào)節(jié)劑或PTEN替代劑的“個(gè)體化誘導(dǎo)PTEN”治療策略治療多種疾病的觀點(diǎn)[47]。對(duì)于增生性瘢痕，組織中低表達(dá)PTEN無(wú)抗瘢痕化功能，因此該治療策略可能應(yīng)用于增生性瘢痕的治療或研究中。通過(guò)協(xié)調(diào)/替代劑的作用上調(diào)成纖維細(xì)胞高表達(dá)PTEN，從而抑制其過(guò)度增殖和遷移也是一種新的治療理念。

2.3HIF/VEGF通路 在正常情況下，由細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄的HIF可在HIF1AN的作用下發(fā)生羥基化而失活，或直接被FIH-1抑制[48-49]。HIF生成與分解處于動(dòng)態(tài)平衡，但瘢痕組織中HIF呈高水平，VEGF作為HIF下游轉(zhuǎn)錄因子亦被上調(diào)。VEGF與其受體結(jié)合后，導(dǎo)致該受體細(xì)胞內(nèi)殘基片段發(fā)生磷酸化，并激活Src。Src是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，Src的活化可以激活PI3K，從而引發(fā)PI3K/Akt下游通路的傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致瘢痕增生[50-51]。此外，HIF還可誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致瘢痕中血管緊張素Ⅱ的過(guò)度堆積，使瘢痕組織血供減少，組織缺氧加重，引起HIF的進(jìn)一步堆積[48]。HIF不僅是缺氧反應(yīng)的中心效應(yīng)因子，也是瘢痕過(guò)度增生過(guò)程中的重要起始因子。既往研究表明，HIF介導(dǎo)的下游通路在胃癌等疾病中也發(fā)揮重要作用[52]。因此，HIF抑制劑等靶向藥物可能成為增生性瘢痕新的治療方向。

2.4細(xì)胞凋亡信號(hào)通路 caspase家族誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞異常凋亡(過(guò)度增殖、凋亡率降低)同樣在增生性瘢痕中起重要作用[53]。caspase家族屬于半胱氨酸蛋白酶，caspase-8/9分別處于死亡受體途徑或線粒體途徑的上游位置。凋亡相關(guān)因子配體FasL與其受體Fas結(jié)合，并激活細(xì)胞中caspase-8/9、Bax及凋亡蛋白酶激活因子1，從而啟動(dòng)受體途徑誘導(dǎo)的外源性細(xì)胞凋亡途徑[54-55]?；罨腸aspase-8能夠誘導(dǎo)線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C的釋放，后者與凋亡蛋白酶激活因子1結(jié)合形成復(fù)合體并激活caspase-9，從而誘發(fā)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡[56]。瘢痕組織中，上調(diào)的miR-21與凋亡相關(guān)因子配體的信使RNA序列結(jié)合直接下調(diào)caspase-8表達(dá)水平，從而抑制凋亡途徑的正常傳導(dǎo)?？梢?，細(xì)胞凋亡途徑對(duì)增生性瘢痕的調(diào)節(jié)尤為重要，該通路中起主導(dǎo)作用的caspase-8/9還可通過(guò)相互刺激增強(qiáng)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，caspase-9激活劑能夠抑制腫瘤細(xì)胞的異常增殖浸潤(rùn)[57]。因此，對(duì)caspase-8/9激活劑的深入研究與優(yōu)化不僅對(duì)增生性瘢痕的基礎(chǔ)研究有指導(dǎo)意義，而且還有望成為未來(lái)瘢痕治療新藥物。

2.5HSP HSP是應(yīng)激條件下細(xì)胞產(chǎn)生的一類蛋白質(zhì)，主要功能是維護(hù)蛋白質(zhì)正常的空間結(jié)構(gòu)，并在膠原合成過(guò)程中起重要作用[58]。在膠原蛋白合成過(guò)程中，HSP47與膠原中的疏水基團(tuán)結(jié)合可防止前膠原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生聚集沉淀，起保護(hù)前膠原的作用；隨后，HSP47與賴氨酰羥化酶2、FK506結(jié)合蛋白65、免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白結(jié)合，形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，調(diào)節(jié)賴氨酰羥化，繼而膠原蛋白在HSP47輔助下，通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體途徑運(yùn)輸和分泌。研究表明，HSP47在誘導(dǎo)膠原折疊的過(guò)程中需要FK506結(jié)合蛋白65的協(xié)同作用[59]。FK506結(jié)合蛋白65是一種存在于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的肽-脯氨酰順/反式異構(gòu)酶，發(fā)揮保護(hù)HSP47的功能，并可防止HSP47形成聚集體而失活。miR-29b通過(guò)抑制HSP47的轉(zhuǎn)錄抑制膠原蛋白的合成及瘢痕組織的增生。由于成纖維細(xì)胞低表達(dá)miR-29b，導(dǎo)致miR-29b下游的HSP47發(fā)生過(guò)轉(zhuǎn)錄，最終出現(xiàn)膠原的過(guò)度合成和分泌。HSP相當(dāng)于機(jī)體應(yīng)激所產(chǎn)生的保護(hù)性蛋白質(zhì)，在瘢痕發(fā)生過(guò)程中，該機(jī)制是誘發(fā)膠原纖維過(guò)度表達(dá)的因素。HSP拮抗劑的使用能夠抑制正常細(xì)胞癌變[60]。因此，HSP拮抗劑的優(yōu)化也能夠?yàn)轳：壑委熖峁┬碌姆较蚺c思路。

2.6ERK信號(hào)通路 ERK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，ERK1和ERK2是此途徑的兩個(gè)重要成員[61]，ERK信號(hào)通路在細(xì)胞增殖凋亡過(guò)程中起重要作用。此外，Ras蛋白、Raf激酶、促分裂原活化的蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)1/2等分子亦在ERK信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用，其中MEK1/2是一種雙特異性激酶，可以使ERK發(fā)生磷酸化?；罨腞as蛋白可與Raf激酶結(jié)合，并激發(fā)Raf激酶的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性；隨后活化的Raf激酶催化MEK發(fā)生磷酸化，活化后的MEK1/2可以激活ERK，磷酸化的ERK進(jìn)入細(xì)胞核并調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖分化，最終促進(jìn)瘢痕的增生[62]。

2.7FOXF1、SIP1、MMP FOXF1是含有FOX的轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一，其基因位于染色體16q24.1上，起到調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和組織修復(fù)的作用[63]。FOXF1作為抑癌基因可以抑制腫瘤細(xì)胞的增生，敲低瘢痕組織中FOXF1基因可促進(jìn)纖維細(xì)胞增生，加重瘢痕增生[64]。SIP1的功能主要集中在腫瘤的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，其過(guò)表達(dá)可抑制成纖維細(xì)胞中膠原基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制瘢痕的發(fā)生[65]。MMP-2/9主要分布于瘢痕組織中，在瘢痕侵襲中起重要作用[66]。PI3K/Akt途徑的異常激活則會(huì)增加MMP-2和MMP-9的表達(dá)，并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖。

3 小 結(jié)

miRNA及其相關(guān)的信號(hào)通路在瘢痕的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，主要通過(guò)作用于TGF-β/Smad、PI3K/Akt、ERK、HIF/VEGF及細(xì)胞凋亡等蛋白或信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)成纖維細(xì)胞的影響，同時(shí)miRNA與信號(hào)通路之間也存在著“協(xié)同、抑制、負(fù)反饋”等關(guān)系。瘢痕形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，而miRNA是強(qiáng)大的基因調(diào)控者，單個(gè)miRNA的調(diào)節(jié)就可能產(chǎn)生強(qiáng)大的效應(yīng)。瘢痕組織中存在明顯的miRNA表達(dá)異常，這與瘢痕的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。隨著對(duì)miRNA在瘢痕中作用的不斷研究，發(fā)現(xiàn)miRNA具有調(diào)節(jié)多個(gè)靶向基因的能力，這為實(shí)現(xiàn)在分子水平上對(duì)瘢痕的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行調(diào)控開拓了思路。針對(duì)miRNA的靶向藥物可能會(huì)成為未來(lái)整形美容領(lǐng)域具有革命性意義的安全療法。