益氣活血法調(diào)控心肌缺血再灌注損傷細(xì)胞自噬研究進(jìn)展

頡志英，張志明，雍文興，王功臣，邵向陽，宋忠陽，梁艷

綜述

益氣活血法調(diào)控心肌缺血再灌注損傷細(xì)胞自噬研究進(jìn)展

頡志英1，張志明2，雍文興2，王功臣2，邵向陽1，宋忠陽1，梁艷2

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

心肌缺血再灌注損傷（MIRI）防治已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)，但其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)該病的深入研究，發(fā)現(xiàn)其與細(xì)胞自噬密切相關(guān)。益氣活血類中藥可調(diào)控心肌細(xì)胞自噬蛋白及基因的表達(dá)，本文就益氣活血類中藥對(duì)MIRI過程中細(xì)胞自噬的影響最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

益氣活血法；心肌缺血再灌注；自噬；綜述

據(jù)2018年中國(guó)心血管病報(bào)告顯示，心血管疾病的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，推算心血管病現(xiàn)患病人數(shù)約2.9億，其中冠心病1100萬，且急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的死亡率亦逐年升高[1]。目前，臨床針對(duì)治療AMI方案主要是以血液復(fù)流為目的的治療，但易引起心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI），已嚴(yán)重影響臨床療效。因此，深入探索MIRI的病理機(jī)制及針對(duì)其保護(hù)藥物成為目前臨床上的重點(diǎn)。自噬被認(rèn)為是MIRI的發(fā)生機(jī)制之一，其作為細(xì)胞應(yīng)對(duì)損傷的一種保護(hù)性反應(yīng)，對(duì)維持正常生理功能以及細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定十分重要[2]。有研究表明，中藥能增強(qiáng)或減弱自噬的強(qiáng)度從而治療相應(yīng)疾病[3]。結(jié)合病位、病因病機(jī)及臨床癥狀，可將AMI歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“真心痛”范疇，臨床上通過觀察AMI患者臨床癥狀及中醫(yī)證候，發(fā)現(xiàn)多數(shù)以心氣不足、心血失于推動(dòng)為基礎(chǔ)，血脈滯澀為發(fā)病的直接原因。因此，氣虛血瘀、本虛標(biāo)實(shí)是其主要病機(jī)，故益氣活血為其基本治則。茲就近年來益氣活血法防治MIRI自噬相關(guān)研究進(jìn)行歸納總結(jié)，從中藥單體及有效成分、中藥復(fù)方2個(gè)方面進(jìn)行綜述，以期為益氣活血法防治MIRI的臨床應(yīng)用提供較系統(tǒng)的理論依據(jù)。

1 自噬機(jī)制

自噬是一種高度保守的細(xì)胞行為，通過泛素蛋白酶系統(tǒng)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定，它的發(fā)生過程是由雙層膜性結(jié)構(gòu)對(duì)胞內(nèi)成分（如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、細(xì)胞器等）進(jìn)行包裹，之后通過與溶酶體結(jié)合，將包裹的內(nèi)容物進(jìn)行分解、再利用的過程。

自噬主要有3種形式：微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬[4]。最早觀測(cè)到的自噬現(xiàn)象是巨自噬。因此，本文中的自噬主要指巨自噬。自噬具有雙面性：一方面，其可發(fā)揮一種防御和應(yīng)激調(diào)控作用，如在饑餓狀態(tài)下，細(xì)胞本身即可通過自噬降解部分蛋白質(zhì)或損傷的細(xì)胞器，將其轉(zhuǎn)化為能量以供給細(xì)胞，也可清除變性或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)或衰老的細(xì)胞器等，以維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[5]；另一方面，在一些特定的生理或病理狀態(tài)下，如炎癥、氧化應(yīng)激或過度的缺氧、缺血，具有誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡的作用[6]。

自噬通路主要包括依賴?yán)着撩顾厥荏w蛋白（mTOR）的自噬和非依賴mTOR的自噬。mTOR是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在進(jìn)化中高度保守，并可作為自噬的關(guān)鍵分子，在自噬中發(fā)揮重要的作用[7]。mTORC1和mTORC2兩種不同的復(fù)合體存在于細(xì)胞內(nèi)，其中mTORC1能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝，通過結(jié)合ULK1復(fù)合物而抑制自噬，而mTORC2具有調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和骨架的功效，并且能磷酸化AKT，導(dǎo)致mTORC1被激活，從而調(diào)控自噬[8]。PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的重要信號(hào)通路[9]，其中PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活力，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等[10]。當(dāng)PI3K受到多種生長(zhǎng)因子如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等激活，能誘導(dǎo)下游AKT表達(dá)[11]。AKT又稱蛋白激酶B（PKB），主要通過血小板-白細(xì)胞C激酶同源區(qū)和PIP3結(jié)合，一方面通過磷脂酰肌醇依賴性激酶1（PDK1）使第308位上的蘇氨酸位點(diǎn)（Thr308）磷酸化而被激活，另一方面PDK-2的存在使第473位上絲氨酸位點(diǎn)（Ser473）磷酸化也被激活，并且發(fā)現(xiàn)AKT在細(xì)胞存活和凋亡中發(fā)揮重要作用[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過體外培養(yǎng)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC），激活并PI3K-AKT-mTOR信號(hào)并使之磷酸化，能下調(diào)自噬[13]，即PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路能抑制細(xì)胞自噬減從而輕細(xì)胞凋亡。

2 自噬與心肌缺血再灌注損傷關(guān)系

目前隨著對(duì)心血管疾病的不斷探索，表明與其相關(guān)的心肌細(xì)胞自噬可能具有雙向調(diào)控的作用[14]。心肌細(xì)胞再生能力非常有限，而細(xì)胞自噬通過降解功能異常的蛋白質(zhì)或老化的細(xì)胞器，使細(xì)胞或物質(zhì)得到更新，所以細(xì)胞自噬對(duì)維護(hù)心肌細(xì)胞活力十分重要。上調(diào)自噬水平對(duì)MIRI具有保護(hù)作用，主要是自噬通過清除細(xì)胞內(nèi)雜物，使其得到更新，從而提高心肌細(xì)胞生存率。Li等[15]研究表明，細(xì)胞自噬通過清除毛狀樣蛋白（CLP36）保護(hù)心肌細(xì)胞免受MIRI，而CLP36的累積是再灌注損傷的重要因素。但亦有研究表明，再灌注損傷后可引起細(xì)胞過度自噬，常伴隨Beclin 1蛋白增加，因此阻礙自噬體的清除，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡率升高[16]。Xu等[17]研究表明，缺血再灌注損傷時(shí)由于減少Beclin 1蛋白在心肌細(xì)胞中的表達(dá)而下調(diào)自噬水平，從而提高細(xì)胞生存率，提示自噬在此過程中有損傷性作用。綜合性研究表明，再灌注時(shí)自噬的程度（適度或過度）可能與缺血期缺血時(shí)間、缺血程度、自噬與凋亡時(shí)間、自噬的激活程度等緊密相關(guān)[18]。

3 益氣活血類中藥單體及其有效成分對(duì)自噬的影響

3.1 人參

人參具有大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺、生津、安神益智等功效?！侗静輩R言》有“補(bǔ)氣生血、助精養(yǎng)神之藥也”?，F(xiàn)代藥理研究表明，人參主要成分為人參皂苷[19]。李丹丹[20]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1通過調(diào)控局灶性腦缺血再灌注模型大鼠Beclin 1、LC3及mTOR的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)缺血組織和細(xì)胞自噬，從而對(duì)缺血再灌注神經(jīng)元起到保護(hù)作用。喬磊[21]使用人參皂苷Rb1對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化小鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1能上調(diào)LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的比值、降低p62表達(dá)，并能降低泡沫細(xì)胞脂質(zhì)沉積的作用，而抑制自噬后結(jié)果正好與前面相反，表明人參皂苷Rb1能激活自噬，降低動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)的沉積，從而保護(hù)血管。

3.2 丹參

丹參具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神功效。《本草便讀》曰：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風(fēng)而散結(jié)，性平和而走血……味甘苦以調(diào)經(jīng)，不過專通營(yíng)分?！爆F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參活性成分主要是兩大類，脂溶性成分包括丹參酮類、丹參酮醌類等，水溶性成分多為丹參素、丹參酸等[22]。孫大偉等[23]通過體外培養(yǎng)缺氧復(fù)氧處理心肌細(xì)胞并對(duì)其加入丹參素進(jìn)行誘導(dǎo)，采用CCK-8法發(fā)現(xiàn)，含丹參素細(xì)胞增殖率顯著上升，且通過RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，丹參素能明顯上調(diào)自噬相關(guān)基因LC3、Beclin 1的表達(dá)，從而對(duì)缺氧復(fù)氧心肌細(xì)胞損傷起保護(hù)作用。

3.3 黃芪

黃芪具有補(bǔ)氣健脾、升陽舉陷、益衛(wèi)固表、利尿消腫、托毒生肌功效。《神農(nóng)本草經(jīng)》言“黃芪，甘微溫，無毒。主癰疽……補(bǔ)虛，小兒百病”。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中化學(xué)成分主要包括黃芪多糖類、黃酮類化合物、皂苷類化合物等，具有抗感染、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化等功效[24]。史楠等[25]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷與大鼠腦缺血再灌注時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能調(diào)控LC3/mTOR信號(hào)通路，增加自噬量，從而緩解/治療大鼠腦缺血再灌注的損傷。李媛等[26]研究認(rèn)為，黃芪甲苷能通過激活自噬減輕腦缺血再灌注損傷。

3.4 川芎

川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛功效?！侗静輩R言》：“芎，上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)，血中氣藥?！爆F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，川芎有效成分主要包括內(nèi)酯、酚酸、生物堿及多糖等。其中川芎內(nèi)酯組分有強(qiáng)心、擴(kuò)張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加冠脈和末梢血管血流量作用。研究表明，通過異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠MIRI模型，模型組大鼠LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin 1表達(dá)升高，p62表達(dá)下降，川芎內(nèi)酯組分明顯抑制LC3Ⅱ/ LC3Ⅰ、Beclin 1的表達(dá)，而提高p62的表達(dá)[27]。初步闡明心肌缺血過程中引起了細(xì)胞自噬，而川芎內(nèi)酯組分可抑制自噬。

3.5 三七

三七有化瘀止血、活血定痛功效。《本草求真》：“三七氣味苦溫，能于血分化其血瘀?！比呖傇碥帐侨哂行Щ钚猿煞种?。研究顯示，三七總皂苷能降低患者心絞痛發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間，改善心電圖[28]。也有研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可通過多途徑調(diào)節(jié)線粒體功能而抑制細(xì)胞凋亡[29]。另外，三七總皂苷可明顯提高大鼠腎臟中自噬相關(guān)基因Atg5和Beclin 1的表達(dá)及相關(guān)蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的表達(dá)[30]。

3.6 當(dāng)歸

當(dāng)歸有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤(rùn)腸通便功效。《醫(yī)學(xué)啟源》曰：“當(dāng)歸，氣溫味甘，能和血補(bǔ)血，尾破血，身和血?！痹谛难芟到y(tǒng)方面，當(dāng)歸揮發(fā)油被認(rèn)為是主要有效成分。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有防護(hù)作用[31]。當(dāng)歸揮發(fā)油能下調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin 1、LC3Ⅱ、Atg5的表達(dá)，細(xì)胞存活率明顯上升，表明當(dāng)歸揮發(fā)油可能通過抑制自噬減輕腦缺血再灌注神經(jīng)細(xì)胞的損傷[32]。

4 益氣活血類中藥復(fù)方對(duì)自噬的影響

4.1 補(bǔ)陽還五湯

補(bǔ)陽還五湯主要由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、川芎、紅花、桃仁、地龍等組成，具有益氣活血通絡(luò)功效，其在臨床應(yīng)用療效顯著[33]?，F(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)陽還五湯可通過清除氧自由基、提高抗氧化防御系統(tǒng)、抑制心肌酶活性、阻斷炎癥途徑、抑制鈣超載等多種方式保護(hù)損傷心肌[34]。有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯可降低小鼠腦缺血后半暗帶組織LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的表達(dá)，抑制p62蛋白的降解，減少腦梗死面積[35]，表明該方能通過抑制腦缺血后半暗帶組織過度自噬而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

4.2 維腦康

維腦康主要由藏紅花、人參、銀杏等組成，具有補(bǔ)氣活血功效。鄭詠秋等[36]研究表明，維腦康可上調(diào)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷腦組織Beclin 1表達(dá)，這可能與通過增強(qiáng)自噬而改善腦缺血再灌注損傷有關(guān)。

4.3 參元丹

參元丹主要由黃芪、玄參、丹參、黨參、延胡索、地龍等組成。研究表明，參元丹可下調(diào)缺血Wistar乳鼠心肌細(xì)胞自噬相關(guān)基因Beclin 1 mRNA的表達(dá)，降低LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值來抑制自噬，從而保護(hù)缺血心肌細(xì)胞的損傷[37]。

4.4 加味丹參飲

加味丹參飲主要由丹參、黃芪、赤芍、紅花、當(dāng)歸、川芎等組成，具有益氣活血功效。研究表明，加味丹參飲預(yù)處理對(duì)缺氧/復(fù)氧H9C2心肌細(xì)胞損傷具有防護(hù)作用，其機(jī)制可能與上調(diào)自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ及Beclin 1的表達(dá)、誘導(dǎo)自噬相關(guān)[38]。

4.5 通心絡(luò)膠囊

通心絡(luò)膠囊主要由人參、全蝎、水蛭、赤芍、檀香等組成，具有益氣活血、通絡(luò)止痛功效。有研究通過大鼠AMI建模探索通心絡(luò)膠囊對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，結(jié)果表明，通心絡(luò)膠囊組LC3熒光染色顯著增強(qiáng)，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值上升，Beclin 1、p-AMPK表達(dá)上調(diào)，p-mTOR表達(dá)下調(diào)；AMPK抑制劑可顯著阻斷自噬進(jìn)程。表明其可能通過AMPK/mTOR通路上調(diào)缺氧心肌細(xì)胞的自噬，從而保護(hù)缺氧心肌細(xì)胞。而PI3K/Akt通路也與自噬密切相關(guān)，通心絡(luò)膠囊抑制神經(jīng)元凋亡的作用可能與自噬密切相關(guān)[39-40]。

5 小結(jié)

目前，益氣活血法已被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病，尤其是心肌/腦缺血再灌注損傷中臨床療效顯著。而自噬作為MIRI發(fā)病機(jī)制之一，益氣活血類中藥調(diào)控自噬具有多通路、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，不僅可從中藥單體、提純物及其主要成分進(jìn)行自噬的研究，且中藥復(fù)方調(diào)控自噬的研究也意義重大。文獻(xiàn)報(bào)道較多的中藥及其復(fù)方調(diào)控自噬的研究已有一定進(jìn)展，但缺乏對(duì)多靶點(diǎn)作用機(jī)制的深入研究。中醫(yī)學(xué)理論體系的主要特點(diǎn)是整體觀念和辨證論治，人是一個(gè)有機(jī)的整體，臨床治療中需隨證加減，因此中藥復(fù)方調(diào)控自噬更顯優(yōu)勢(shì)。加強(qiáng)益氣活血復(fù)方調(diào)控自噬的相關(guān)研究，有助于更好地發(fā)揮中醫(yī)學(xué)理論體系的優(yōu)勢(shì)，提高臨床療效。

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Research Progress in Method of Reinforcing Qi and Activating Blood Circulation in Regulation of Cell Autophagy During Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury

XIE Zhiying1, ZHANG Zhiming2, YONG Wenxing2, WANG Gongchen2,SHAO Xiangyang1, SONG Zhongyang1, LIANG Yan2

The prevention and treatment of myocardial ischemia-reperfusion injury (MIRI) has become a research hotspot in modern medicine, but the mechanism of its occurrence is not completely clear. With the in-depth study of this disease in modern medicine, it is found to be closely related to cell autophagy. TCM with the efficacy of reinforcing qi and activating blood circulation can regulate the expression of autophagy proteins and genes in cardiomyocytes. This article reviewed the latest developments in the effects of TCM with the efficacy of reinforcing qi and activating blood circulation on cell autophagy during MIRI.

method of reinforcing qi and activating blood circulation; myocardial ischemia-reperfusion injury; autophagy; review

R2-05；R285.5

A

1005-5304(2020)12-0130-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202001017

國(guó)家自然科學(xué)基金（81660730）

張志明，E-mail：zhangzhimingys@163.com

（2020-01-02）

（2020-01-15；編輯：華強(qiáng)）