低磷性骨軟化癥30例臨床分析

付夢菲 李歡 曾仁麗 張歡 李裕明

低磷性骨軟化癥(HO)是由于低磷血癥和(或)維生素D活性不足引起的以骨基質(zhì)礦化障礙為主要特征的代謝性疾病[1]。其臨床表現(xiàn)多不典型，患者多因骨痛、肌無力及活動障礙就診。由于該病為罕見代謝性疾病，且臨床表現(xiàn)不具有明顯特異性，臨床上誤診、誤治較多。為提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識,現(xiàn)將我院30例診斷為HO患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)和分析。

對象與方法

1.對象：2003年8月～2019年4月于我院確診的HO患者30例，其中男21例(70%)，女9例(30%)，年齡13～66歲，平均年齡(44.27±15.29)歲，病程1個月～20年。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、腫瘤、腎臟及免疫系統(tǒng)等疾病患者。根據(jù)血磷水平將患者分為血磷≥0.6 mmol/L組(13例)與血磷<0.6 mmol/L組(17例)，血磷≥0.6 mmol/L組男7例，女6例，年齡17～66歲，平均年齡(43.85±15.73)歲；血磷<0.6 mmol/L組男14例，女3例，年齡13～65歲，平均年齡(44.59±15.43)歲。

2.方法：收集患者的病歷資料，記錄其一般資料、首發(fā)表現(xiàn)、血電解質(zhì)(血磷、血鈣)、甲狀旁腺激素(PTH)、堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PⅠNP)、24h尿液[24h尿磷(24h UP)、24h尿鈣(24h UCa)]及影像學(xué)[X線、甲狀旁腺顯像檢查、雙能X線吸收測定法(DEXA)、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET)/CT、生長抑素受體顯像檢查(SRS)]檢查結(jié)果、治療方法。正常參考值范圍：血P 0.96～1.62 mmol/L，血Ca 2.03～2.54 mmol/L，PTH 15～65 pg/ml，ALP 40～150 U/L，24h UP 22～48 mmol/24h。

結(jié) 果

1.臨床表現(xiàn)：30例HO患者中，25例以不同部位疼痛為首發(fā)表現(xiàn)，其中全身多部位疼痛14例，髖部疼痛6例(2例伴肋骨疼痛，1例伴雙足疼痛)，足背疼痛3例，雙下肢疼痛2例；此外，雙下肢畸形2例，身材矮小伴全身乏力、雙下肢乏力、因發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松而就診者各1例。病程中2例患者新發(fā)骨骼畸形(胸椎、肋骨)。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：30例患者入院后首次電解質(zhì)檢查結(jié)果顯示，其血磷水平均降低，平均值為(0.60±0.16)mmol/L；4例血鈣水平輕度降低，中位值為1.99(1.73,2.00)mmol/L，26例處于正常范圍之內(nèi)，平均值為(2.25±1.20)mmol/L；27例檢測PTH水平，10例升高，中位值為127.70(77.30，155.83)pg/ml，17例處于正常范圍內(nèi)，平均值為(41.09±12.03)pg/ml。26例ALP水平升高,中位值為242.00(188.50，298.00)U/L，4例正常，中位值為102.00(89.25,140.25)U/L；25例患者檢測PⅠNP，其中20例升高，5例正常。28例完善24h尿液檢查，其中27例可見24h UP降低，平均值為(11.84±4.74)mmol/24h，1例正常(22.40 mmol/24h)。

3.兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較：兩組患者年齡、性別、血鈣、PTH、ALP、24h UP、24h UCa水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[M(P25,P75)]

4.影像學(xué)檢查結(jié)果：13例患者完善X線檢查，8例可見骨質(zhì)疏松，3例可見不同部位骨折(肋骨、腰椎、骨盆)，5例可見退行性病變，1例未見明顯異常。10例PTH異?；颊咄晟萍谞钆韵亠@像檢查，結(jié)果均未見明顯異常。20例患者行雙能X線吸收測定法(DEXA)檢查骨密度，結(jié)果均提示骨質(zhì)疏松。16例患者完善全身骨顯像檢查，15例顯示不同部位代謝活躍灶。4例患者行PET/CT(若發(fā)現(xiàn)代謝異?；钴S灶并提示HO可能為陽性結(jié)果，反之為陰性結(jié)果)檢查結(jié)果顯示：2例陽性，1例可疑陽性，1例陰性。2例患者行生長抑素受體顯像檢查(SRS)，1例生長抑素受體陽性(左側(cè)股骨頭外側(cè)臀中肌與臀小肌肌間隙)，1例陰性。此外，4例患者完善兩種檢查，3例PET/CT結(jié)果陰性，1例可疑陽性；SRS結(jié)果顯示分別于左側(cè)大腿根部、枕骨左側(cè)及左側(cè)髖臼外緣、肝腎間隙發(fā)現(xiàn)顯像劑分布異常濃聚灶。

5.治療方法：30例患者中，4例確診為腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化(TIO)，4例確診為阿德福韋酯(ADV)相關(guān)性低磷骨軟化(ADVO)，1例確診為X連鎖顯性遺傳性低磷骨軟化(XLH)，其余21例僅診斷為HO，未具體分型。4例TIO患者中，1例保守治療，1例于手外科、2例于骨科行手術(shù)治療，且病理檢查結(jié)果均為磷酸鹽尿性間質(zhì)腫瘤(PMTMCT)。4例ADVO患者均停用ADVO并換用恩替卡韋(ETV)抗病毒治療。此外，所有患者均補(bǔ)充鈣劑、活性維生素D及中性磷溶液。在治療過程中，2例患者繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。

討 論

HO好發(fā)于成年人，偶發(fā)于青少年[2]。本研究30例患者平均年齡為(44.27±15.29)歲，以41～60歲年齡層患者最多(15例，50%)。此外，男女性別比為2.33∶1，考慮可能與男性乙型肝炎發(fā)病率高于女性有一定關(guān)系，但男性較女性是否更易患該病有待進(jìn)一步研究[3-4]。

HO發(fā)病初期患者多表現(xiàn)為不同程度骨痛，以全身負(fù)重部位多見，如髖關(guān)節(jié)、腰椎、雙下肢等。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可見血磷降低，血鈣水平多正常或輕度降低，PTH水平多正常；反映成骨細(xì)胞活性的指標(biāo)如ALP及PⅠNP可見升高；24h UP排泄增加，但血磷過低時可不增加甚至減少[5]。本研究中27例患者尿磷水平降低，最低為4.52 mmol/24h，僅1例正常(22.4 mmol/24h)。兩組患者PTH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究探討。此外，有研究表明，腎小管對磷的最大重吸收率與ALP相關(guān)性最強(qiáng)，且血磷降低程度與ALP顯著相關(guān)。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者ALP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于病例數(shù)量較少所致。

HO患者X線典型表現(xiàn)為骨密度減少、骨小梁模糊及骨折線形成；DEXA多見骨質(zhì)疏松；全身骨顯像檢查結(jié)果可顯示不同部位代謝活躍灶，進(jìn)而提示臨床醫(yī)生考慮代謝性骨病的診斷；PET/CT及SRS檢查則有助于發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性病灶(腫瘤)。

HO根據(jù)病因不同可分為遺傳性HO、獲得性HO及散發(fā)性HO，遺傳性HO常見的類型為X連鎖顯性遺傳性低磷骨軟化(XLH)及常顯遺傳性低磷骨軟化(ADHR)，此外，還有X連鎖隱性及常隱遺傳性低磷骨軟化(ARHR)，這二者較少見；獲得性HO主要包括TIO和ADVO。排除以上原因后方可考慮散發(fā)性HO的診斷。本研究的患者中，4例確診TIO，4例確診ADVO，1例確診XLH，其余21例僅診斷為HO，未具體分型，考慮與技術(shù)水平限制及患者原因(如經(jīng)濟(jì)困難)未能完善相關(guān)檢查有關(guān)。

引起HO常見藥物是抗病毒藥物ADV，發(fā)病機(jī)制主要與腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)-1和多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)有關(guān)。前者對藥物有很高的親和力，后者為促進(jìn)近端腎小管上皮細(xì)胞排泄藥物；前者高表達(dá)和(或)后者低表達(dá)會導(dǎo)致藥物在近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)蓄積，抑制線粒體功能，使腎小管功能障礙，最終導(dǎo)致體內(nèi)磷代謝異常[6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高齡、男性、服藥時間等均是此類患者低磷血癥發(fā)生的危險因素[7]。本研究中兩組患者年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與收集病例數(shù)較少且未明確全部疾病分型有一定關(guān)系。

引起HO的腫瘤多為良性腫瘤，大多來源于間葉組織，位置隱匿，生長緩慢，不易被發(fā)現(xiàn)，臨床上易漏診。腫瘤多見于四肢，其次為頭頸部及頜面部，可位于骨骼及軟組織[8]；可分泌降磷物質(zhì)，如成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)-23、細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(MEPE)、分泌型卷曲相關(guān)蛋白4(SFRP4)等導(dǎo)致血磷降低[9-10]。FGF-23通過抑制腎臟1α-羥化酶活性導(dǎo)致1，25-二羥維生素D3[1，25-(OH)2D3]合成減少，從而抑制腎臟對磷的重吸收。近端腎小管的鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Na/PiⅡa)是腎臟重吸收磷的重要載體，F(xiàn)GF-23通過抑制Na/PiⅡa，導(dǎo)致腎臟對磷重吸收減少，排泄量增加，最終導(dǎo)致尿磷增加，血磷降低[11-12]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，XLH、ADHR的發(fā)病機(jī)制也與FGF-23水平有關(guān)[13-14]。由此可見，檢測血FGF-23水平對HO診斷意義重大。

TIO以手術(shù)切除治療為主，且應(yīng)盡可能廣泛切除病變組織，以防止復(fù)發(fā)[13-14]。ADVO患者應(yīng)立刻停用ADV并改用其他抗病毒藥物(如ETV)。不論哪種原因所致的HO，均需聯(lián)合補(bǔ)鈣及補(bǔ)磷治療，治療過程中注意監(jiān)測PTH，避免長期補(bǔ)磷導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥及三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生。

綜上所述，HO起病隱匿，臨床癥狀多不典型，易漏診和誤診。臨床上遇見不明原因骨痛伴明顯低磷血癥及骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)升高者應(yīng)注意考慮該疾病的診斷。血FGF-23水平升高可幫助診斷該病，但此技術(shù)尚未在臨床廣泛普及，有待今后進(jìn)一步在臨床推廣。