消化系統(tǒng)肉瘤樣癌22例臨床病理分析

李 琛，王華穎，李琳琳，吳燕妮，劉廣珍，劉小芳，李鳳朝，劉 慧

肉瘤樣癌是一種罕見的、分化差的、侵襲性惡性腫瘤，可發(fā)生于頭頸部、甲狀腺、乳腺、泌尿生殖系統(tǒng)、食管、肺等部位，患者就診時(shí)常已有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。消化系統(tǒng)的肉瘤樣癌發(fā)病率低，且由于組織學(xué)形態(tài)的雙相性、復(fù)雜性，使得其在臨床及病理診斷工作中易誤診、漏診。本文回顧性分析22例消化系統(tǒng)肉瘤樣癌的臨床病理及免疫表型等特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其相關(guān)的發(fā)病機(jī)制、診斷、鑒別診斷及治療情況，旨在提高人們對(duì)該腫瘤的重視，以便更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床治療。

1 材料與方法

1.1 材料收集2010～2019年徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院診治的22例消化系統(tǒng)肉瘤樣癌，其中女性8例，男性14例，年齡52～83歲，中位年齡61歲。由3名高年資病理醫(yī)師獨(dú)立對(duì)全部病例的病理切片重新閱片。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水、透明、浸蠟、包埋、切片，二甲苯脫蠟和乙醇梯度脫水，蘇木精液染色5 min，1%鹽酸乙醇1～3 s，0.5%伊紅液染色1～3 min，中性樹膠封固，鏡下觀察。免疫組化染色采用Benchmark XT全自動(dòng)免疫組化儀，所用一抗CKpan、CK7、CK19、CK8、CK18、AFP、S-100、vimentin、desmin、SMA、p40、Ki-67、CD117、DOG1均購自中杉金橋公司。根據(jù)一抗要求進(jìn)行抗原修復(fù)，具體操作步驟嚴(yán)格參照試劑盒說明書。染色過程中設(shè)陽性及陰性對(duì)照。陽性對(duì)照采用已知陽性切片，陰性對(duì)照用PBS代替一抗。對(duì)免疫組化結(jié)果進(jìn)行雙盲閱片，以細(xì)胞膜線性沉著，胞質(zhì)或胞核有棕黃色顆粒沉著為陽性。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征22例中女性8例，男性14例，年齡52～83歲，中位年齡61歲。男女比約2 ∶1；腫瘤部位：食管9例(41%)，肝臟7例(32%)，膽囊膽管3例(14%)，胃2例(9%)，小腸1例(4%)；臨床表現(xiàn)：食管部位者多為進(jìn)食哽噎、胸骨后疼痛；其他部位表現(xiàn)為腹部的持續(xù)性或陣發(fā)性加重性疼痛。病程4個(gè)月～4年，伴有神經(jīng)、脈管侵犯者4例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者4例，臨床行手術(shù)根治術(shù)，輔以聯(lián)合放、化療。隨訪2年以上者3例，其中1例隨訪6年，患者均健在；隨訪6個(gè)月以上者5例，死亡3例，健在2例；1例食管肉瘤樣癌患者罹患鱗狀細(xì)胞癌4年，其間行5次放、化療，4年后活檢診斷為肉瘤樣癌，出院不久后死亡；其余病例失訪(表1)。

表1 22例消化系統(tǒng)肉瘤樣癌的臨床資料

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 本組消化道病例多為息肉樣隆起型腫物、部分病例為潰瘍性腫物；膽囊膽管為隆起型或浸潤性生長的腫物，肝臟為灰白色體積較大的腫瘤，多伴壞死，部分呈魚肉狀。腫瘤最大徑2～13 cm，單發(fā)或多發(fā)，1例胃多發(fā)腫瘤肉眼觀同時(shí)具有隆起型和潰瘍型腫塊。

2.2.2鏡檢 腫瘤通常有分化好的鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、肝細(xì)胞性肝癌、膽管細(xì)胞癌等成分(圖1)；腫瘤含有長梭形或短梭形腫瘤細(xì)胞，梭形細(xì)胞區(qū)域腫瘤具有不同程度的異型，部分病例梭形細(xì)胞雖有異型，但形態(tài)較一致，核分裂象少見，另一部分病例呈未分化肉瘤樣改變，常伴壞死，細(xì)胞異型性明顯，可見多核、巨核細(xì)胞，呈多形性，部分核分裂象可高達(dá)20個(gè)/10 HPF，病理性核分裂象多見(圖2)；肉瘤樣區(qū)域可伴有間質(zhì)硬化，黏液變，彌漫炎癥細(xì)胞浸潤等表現(xiàn)；部分病例伴有異源性分化，如含有較多破骨樣多核巨細(xì)胞，伴骨、軟骨肉瘤區(qū)域(圖3、4)，1例見橫紋肌母細(xì)胞樣形態(tài)。

圖1 伴有分化好的腺癌(膽管細(xì)胞癌)成分的肉瘤樣癌，肉瘤樣區(qū)域內(nèi)較多炎癥細(xì)胞浸潤 圖2 腫瘤細(xì)胞呈多形性，內(nèi)含有多核，巨核細(xì)胞，核分裂活躍 圖3 肉瘤樣區(qū)域骨肉瘤成分 圖4 軟骨肉瘤分化區(qū)域 圖5 食管鱗狀細(xì)胞癌分化好的癌區(qū)域CKpan強(qiáng)陽性(左上角)，梭形細(xì)胞區(qū)域僅部分表達(dá)，EnVision法 圖6 食管肉瘤樣癌梭形細(xì)胞區(qū)域p40部分區(qū)域陽性，EnVision法

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞分化好的癌區(qū)域CKpan(圖5)、CK8、CK18、CK7、CK19均有不同程度陽性，vimentin陰性。肉瘤樣區(qū)域vimentin陽性，CKpan、p40呈不同程度(圖6)、不同數(shù)量的陽性，desmin、SMA部分區(qū)域陽性，S-100、CD117、DOG1陰性，Ki-67增殖指數(shù)30%～70%。

3 討論

肉瘤樣癌是一種基于上皮性惡性腫瘤形態(tài)學(xué)出現(xiàn)惡性梭形細(xì)胞等肉瘤樣區(qū)域做出的病理診斷，是一種罕見的雙相型腫瘤，文獻(xiàn)報(bào)道可有梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、多形細(xì)胞癌等組織學(xué)類型[3]。以往發(fā)生在肺、食管的肉瘤樣癌相對(duì)多見，但其它消化系統(tǒng)的肉瘤樣癌較罕見。肉瘤樣癌好發(fā)于中老年人，本組患者最低年齡為52歲，中位年齡61歲，關(guān)于肉瘤樣癌的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，較為公認(rèn)的是這些惡性梭形細(xì)胞起源于腫瘤細(xì)胞的化生[4]。研究表明，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)與肉瘤樣癌的發(fā)生密切相關(guān)。TGF-β、Notch、Wnt等信號(hào)途徑可誘導(dǎo)EMT，在上皮成分轉(zhuǎn)化成肉瘤樣細(xì)胞的過程中起重要作用。既往接受過化療、放療、反復(fù)介入治療的老年患者出現(xiàn)肉瘤樣癌的的報(bào)道較多[5]，本組1例食管鱗狀細(xì)胞癌患者經(jīng)多次放療后出現(xiàn)了肉瘤樣癌的病理改變；同時(shí)經(jīng)過一段時(shí)間放、化療的肉瘤樣變患者對(duì)治療的敏感性會(huì)大大降低[6]。

肉瘤樣癌典型的生長模式以及普通浸潤性癌/原味癌的存在是區(qū)別于其他梭形細(xì)胞腫瘤的重要特征。如果消化道腫瘤僅存在肉瘤樣區(qū)域，未發(fā)現(xiàn)典型癌的區(qū)域，需要充分取材排除癌變，否則極有可能誤診。本組病例腫瘤細(xì)胞不同程度地表達(dá)CKpan、CK8、CK18、p40等上皮樣標(biāo)志物，也有部分肉瘤樣區(qū)域上皮標(biāo)志物陰性；肉瘤樣區(qū)域vimentin陽性，Ki-67增殖指數(shù)較高。免疫組化標(biāo)記上皮樣標(biāo)志物陰性并不能排除肉瘤樣癌的可能性，因?yàn)槟[瘤內(nèi)的上皮分化高度可變，上皮成分的表型會(huì)發(fā)生進(jìn)行性的改變，其分化為梭形間質(zhì)，細(xì)胞極性喪失，間質(zhì)基質(zhì)形成，vimentin表達(dá)增加，角蛋白表達(dá)減少。

肉瘤樣癌易與發(fā)生于消化道的軟組織腫瘤混淆，兩者的起源存在本質(zhì)性差異，治療及預(yù)后大相徑庭，臨床工作中需要謹(jǐn)慎鑒別。(1)平滑肌肉瘤：消化道的平滑肌肉瘤多位于消化道壁內(nèi)，無上皮成分，免疫組化表達(dá)SMA、desmin，不表達(dá)角蛋白，腫瘤細(xì)胞梭形、胞質(zhì)嗜酸性；肉瘤樣癌梭形細(xì)胞區(qū)域有可能表達(dá)SMA，但多數(shù)呈局灶微弱陽性。(2)梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤：橫紋肌肉瘤好發(fā)于頭頸部，消化系統(tǒng)也有病例報(bào)道，鏡下可見橫紋及橫紋肌母細(xì)胞，免疫組化表達(dá)desmin、myogenin、MyoD1等，少量表達(dá)SMA，但表達(dá)的強(qiáng)度弱，范圍局限；肉瘤樣癌免疫組化表達(dá)上皮標(biāo)志物，無橫紋肌標(biāo)志物的表達(dá)。(3)雙相型滑膜肉瘤：其主要發(fā)生于四肢大關(guān)節(jié)旁，消化道及其他實(shí)質(zhì)性器官罕見，其與肉瘤樣癌均是雙相型腫瘤，滑膜肉瘤免疫組化標(biāo)記上皮性標(biāo)志物角蛋白、EMA等陽性。Calponin、BCL-2、TLE1等可陽性，但多數(shù)抗體缺乏特異性。超過90%的滑膜肉瘤存在t(X；18)(p11.2；q11.2)，通過FISH檢測SYT-SSX融合基因可確診。(4)胃腸道間質(zhì)瘤：其是消化道常見的腫瘤，診斷為胃腸的肉瘤樣癌，如果無明確的分化好的腺癌區(qū)域，一定要通過免疫組化標(biāo)記CD117、DOG1及檢測C-Kit基因排除胃腸道間質(zhì)瘤的可能。(5)惡性外周神經(jīng)鞘瘤：消化系統(tǒng)惡性外周神經(jīng)鞘瘤不常見，其診斷要求有證據(jù)證明其起源于外周神經(jīng)，或起源于已存在的良性神經(jīng)腫瘤，或形態(tài)學(xué)及免疫表型證明有施萬細(xì)胞分化[7]，當(dāng)惡性外周神經(jīng)鞘瘤伴有腺樣分化時(shí)，需與肉瘤樣癌鑒別，惡性外周神經(jīng)鞘瘤免疫組化標(biāo)記S-100、SOX10陽性，H3K27me3失表達(dá)。肉瘤樣癌免疫組化標(biāo)記S-100、SOX10陰性。(6)上皮樣肉瘤：常見于年輕人四肢皮膚，腫瘤多呈結(jié)節(jié)狀生長伴中央壞死，形態(tài)學(xué)呈雙相型，與肉瘤樣癌鑒別困難，前者免疫組化標(biāo)記INI-1失表達(dá)可協(xié)助鑒別。(7)胃母細(xì)胞瘤：生物學(xué)行為低度惡性，細(xì)胞異型程度遠(yuǎn)不及肉瘤樣癌，且發(fā)病年齡較小，多為青年人和兒童，梭形細(xì)胞表達(dá)CD10、CD56，不表達(dá)上皮性標(biāo)志物。

消化系統(tǒng)肉瘤樣癌的治療多采用手術(shù)切除，術(shù)后輔以放、化療[8-9]，靶向治療的探索也在進(jìn)行中。早期肉瘤樣癌的患者行腫瘤根治術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)可獲得較好的預(yù)后。晚期患者通常要行放、化療，本組病例50%的患者屬臨床Ⅲ期，一部分肉瘤樣癌患者放、化療的效果不確定，可能無法提高生存率[10-11]。肉瘤樣癌侵襲性高，預(yù)后較普通癌差，但食管肉瘤樣癌的3年生存率(約60%)明顯高于經(jīng)典食管鱗狀細(xì)胞癌。食管肉瘤樣癌普遍存在TP53突變，部分病例有酪氨酸激酶受體基因的突變和錯(cuò)配修復(fù)蛋白基因的突變，有研究報(bào)道了其常見的多種分子通路，而且揭示了個(gè)體間的遺傳異質(zhì)性。且在大多數(shù)患者中發(fā)現(xiàn)了臨床可操作的突變，這表明使用靶向藥物有可能提高該疾病的長期生存率[12]，其他消化器官的相關(guān)研究由于病例數(shù)有限，可能還需要更長時(shí)間的積累。腫瘤的大小、浸潤深度、分期、角蛋白表達(dá)、患者的免疫狀況等均被認(rèn)為是重要的預(yù)后因素，此外早診斷、早治療的患者預(yù)后較好[13]。值得一提的是GATA-3表達(dá)被認(rèn)為可以運(yùn)用到肉瘤樣癌的預(yù)后分析上[14]。