兒童惡性橫紋肌樣瘤9例臨床病理分析

金汝佳，王青杰，馬怡暉

惡性橫紋肌樣瘤(malignant rhabdoid tumor, MRT)是一種好發(fā)于兒童的較少見的高度惡性腫瘤，多見于腎，亦可見于腎外軟組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及少數(shù)其它實(shí)質(zhì)性臟器。腎惡性橫紋肌樣瘤(malignant rhabdoid tumor of the kidney, MRTK)約占兒童腎臟惡性腫瘤的2%[1]。Kohashi等[2]在腎外軟組織發(fā)現(xiàn)了具有惡性橫紋肌樣細(xì)胞特征的腫瘤，并同時(shí)伴有整合酶相互作用分子1(integrase interactor 1, INI-1)表達(dá)缺失，稱其為腎外軟組織惡性橫紋肌樣瘤(extrarenal malignant rhabdoid tumor, E-MRT)。雖然MRT現(xiàn)在被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的實(shí)體，但仍缺乏統(tǒng)一的治療策略。本文回顧性分析9例兒童MRT的臨床及病理資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征、鑒別診斷及預(yù)后，旨在提高對(duì)兒童MRT的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年1月～2018年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科存檔的手術(shù)切除并經(jīng)病理確診的MRT患兒9例，男性7例，女性2例。其中包括4例腎內(nèi)MRT和5例腎外MRT。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋、4 μm厚切片、常規(guī)HE染色；免疫組化染色采用Roche BenchMark XT全自動(dòng)免疫組化檢測儀，所用抗體包括vimentin、EMA、desmin、Ki-67、SMA等均為即用型抗體，其中vimentin、SMA、S-100購自北京中杉金橋公司，EMA及NSE購自上海杰浩生物公司，其余均購自福州邁新公司。所有病理切片均由兩位高年資病理醫(yī)師復(fù)核診斷。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征患兒年齡1個(gè)月～9歲，平均3.3歲，中位1.2歲。4例腎內(nèi)MRT臨床表現(xiàn)為腹部腫塊伴肉眼血尿3例，腹部腫塊伴腹痛1例，確診時(shí)有1例發(fā)生于右腎的患兒已發(fā)生雙肺轉(zhuǎn)移；5例腎外MRT，表現(xiàn)為左側(cè)口底及頦下腫大1例，膀胱腫物伴肉眼血尿1例，3例發(fā)生于臀部及四肢。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤體積通常較大，呈結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則團(tuán)塊狀。腎內(nèi)瘤體最大徑5.0～10.0 cm，腎外瘤體1.0～9.0 cm。局部區(qū)域囊性變，常見出血、壞死，有時(shí)可見衛(wèi)星結(jié)節(jié)和包膜侵犯，提示腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移。

2.2.2鏡檢 鏡下見核大深染的腫瘤細(xì)胞均勻一致排列成不相黏附的巢狀或?qū)嵭云瑺?；瘤?xì)胞體積大，呈圓形、卵圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富，嗜伊紅色，內(nèi)含PAS陽性的球形毛玻璃樣包涵體，類似橫紋肌細(xì)胞(圖1)；核偏位，可為分葉狀，染色質(zhì)呈空泡狀，可見明顯核仁，瘤體內(nèi)壞死及核分裂象常見。

圖1 惡性橫紋肌樣瘤細(xì)胞體積大，呈圓形、卵圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富，類似橫紋肌細(xì)胞 圖2 腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)CK(AE1/AE3)，EnVision法 圖3 腫瘤細(xì)胞質(zhì)表達(dá)Syn，EnVision法 圖4 腫瘤細(xì)胞核表達(dá)S-100，EnVision法 圖5 腫瘤細(xì)胞INI-1表達(dá)缺失，EnVision法 圖6 腫瘤細(xì)胞核呈Ki-67高表達(dá)，EnVision法

2.3 免疫表型瘤細(xì)胞CK(AE1/AE3)(圖2)、EMA、vimentin、Syn(圖3)、S-100(圖4)和NSE均陽性；MyoD1、desmin和INI-1(圖5)均陰性；Ki-67增殖指數(shù)30%～70%，平均52.3%(圖6)。

2.4 隨訪8例患兒獲得隨訪資料，隨訪時(shí)間8～49個(gè)月，平均19個(gè)月。3例患兒于術(shù)后接受化療，5例放棄治療。4例腎內(nèi)MRT患兒均死亡，平均生存期10個(gè)月，3例軟組織MRT患兒尚健在(表1)。

表1 9例兒童惡性橫紋肌樣瘤患者臨床病理資料

3 討論

MRT是一種起源未明的較為少見的高侵襲性惡性腫瘤，好發(fā)于低齡兒童，男性多見，多合并高鈣血癥。腫瘤分期和發(fā)病年齡是唯一明確的預(yù)后因素[3]，Cheng等[4]研究證實(shí)腫瘤晚期和確診年齡≤12個(gè)月與較差的生存期顯著相關(guān)。MRT可發(fā)生于身體任何部位，根據(jù)其主要發(fā)生部位的不同，將其分為腎內(nèi)MRT及腎外軟組織MRT，其腫瘤具有顯著異型的橫紋肌樣細(xì)胞特點(diǎn)及22號(hào)染色體INI-1基因表達(dá)缺失。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的原發(fā)性膀胱MRT不足10例[5]。本例膀胱MRT患兒因肉眼血尿就診，超聲提示膀胱右前側(cè)壁近輸尿管開口處可見異?；芈?，伴右側(cè)輸尿管擴(kuò)張；CT檢查發(fā)現(xiàn)膀胱右前壁可見一大小25.1 mm×18.8 mm的團(tuán)塊狀軟組織密度影，增強(qiáng)后中度強(qiáng)化，臨床診斷為膀胱占位。遂行單純膀胱腫物切除，術(shù)后送病理檢查，光鏡下可見腫瘤組織由不相黏附的呈圓形或卵圓形的橫紋肌樣細(xì)胞組成，呈巢團(tuán)狀或?qū)嵭云瑺钆帕校巳拭黠@，浸潤至膀胱全層，可見神經(jīng)侵犯及脈管內(nèi)癌栓，并見瘤體內(nèi)壞死及出血。免疫組化結(jié)果顯示上皮源性標(biāo)志物CK(AE1/AE3)、EMA陽性，肌源性標(biāo)志物desmin、Myogenin陰性，INI-1陰性，Ki-67增殖指數(shù)達(dá)30%。

MRT缺少特征性的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)表現(xiàn)，最終確診需依賴病理檢查。MRT體積通常較大，無包膜，質(zhì)地較軟，呈魚肉狀，常伴有出血、壞死。鏡下腫瘤細(xì)胞彌漫侵襲性生長，可見大量橫紋肌樣細(xì)胞，有豐富的嗜酸性胞質(zhì)但無橫紋，細(xì)胞體積較大，邊界清晰。細(xì)胞核質(zhì)比高，核仁突出，核偏于細(xì)胞一側(cè)，偶見腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)淡染嗜酸性包涵體，壞死及核分裂象常見。電鏡下瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見嗜酸性包涵體由輪狀排列的中間絲組成，細(xì)胞間連接發(fā)育不良。免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞呈上皮源性、間葉源性及神經(jīng)源性的多向分化表達(dá)，明確表達(dá)上皮來源的CK、EMA，間充質(zhì)起源的vimentin，神經(jīng)源性標(biāo)記Syn及NSE，Ki-67增殖指數(shù)高。

INI-1表達(dá)缺失是MRT的特異性標(biāo)記。SMARCB1/INI-1基因?qū)儆贏TP依賴的SWI/SNF染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物的核心，其在基因調(diào)控、基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞譜系分化中起到重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，在幾乎所有的MRT病例中，均存在INI-1表達(dá)缺失[6]。該復(fù)合物的一個(gè)核心亞基已經(jīng)明確為腫瘤抑制基因，即SMARCB1(SNF5/INI-1/BAF47)，SMARCB1的突變和失活已被確定為導(dǎo)致兒童MRT的潛在機(jī)制[7]。正確診斷MRT，尚需與伴隨有22q11.2上SMARCB1/INI-1等位基因失活致SMARCB1/INI-1蛋白表達(dá)缺失的腫瘤病變鑒別。(1)近端型上皮樣肉瘤(proximaltype epithelial sarcoma, PES)：平均發(fā)病年齡40歲，生長方式呈多結(jié)節(jié)狀，50%～70%的病例表達(dá)CD34[8]。(2)腎髓質(zhì)癌(renal medullary carcinoma,RMC)：病變主要位于腎髓質(zhì)，且患者多伴有鐮刀型紅細(xì)胞貧血，免疫組化標(biāo)記CK、EMA、vimentin陽性。(3)上皮樣惡性神經(jīng)鞘膜瘤(epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor,EMPNST)：發(fā)生部位多起源于大神經(jīng)，S-100陽性[9]。(4)滑膜肉瘤：約90%以上的滑膜肉瘤具有SYT-SSX融合基因，可通過FISH或RT-PCR技術(shù)檢測[10]。

MRT早期診斷率不高，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多數(shù)已發(fā)生浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病死率高，5年生存率不足50%[11]?？刹捎枚嗄Ｊ降闹委煼椒?，如手術(shù)治療、放療、化療和大劑量化療序貫自體造血干細(xì)胞移植[12]。本院5例腎外軟組織MRT患兒中，有3例至今生存狀況良好，未見明顯復(fù)發(fā)傾向，而發(fā)生于腎內(nèi)者均于確診后1年內(nèi)死亡。Katsumi等[13]研究曲妥珠單抗通過利用效應(yīng)細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞毒作用對(duì)MRT細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤作用，而IL-2可增強(qiáng)曲妥珠單抗對(duì)MRT腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，此類藥物研究可能在不遠(yuǎn)的將來為MRT患者帶來福音。該病目前仍缺乏有效的治療方案，應(yīng)盡可能手術(shù)完整切除腫瘤，并輔以多種放、化療策略，以期提高患兒的生存時(shí)間。

MRT是一種罕見的好發(fā)于嬰幼兒的高度惡性肉瘤，具有相對(duì)獨(dú)特的病理學(xué)形態(tài)特點(diǎn)，并伴有INI-1基因表達(dá)缺失。病理診斷應(yīng)與多種其它惡性間葉源性腫瘤鑒別。腎外MRT預(yù)后相對(duì)較好，而腎內(nèi)者預(yù)后不佳，病死率高。手術(shù)切除+放、化療是目前治療MRT的首選方法，而新的有效的靶向及化療藥物需要進(jìn)一步探索實(shí)踐。