［滅癌神藥］走下神壇國(guó)產(chǎn)療法彎道超車

高嵩

CAR-T療法有治愈癌癥的潛力，本土企業(yè)有望實(shí)現(xiàn)彎道超車。

癌癥能被治愈嗎？這是癌癥領(lǐng)域的終極“天問”，也是無數(shù)癌癥患者和專業(yè)醫(yī)生想要征服的生命“珠峰”。

癌癥被稱為“眾病之王”，國(guó)家癌癥中心最新一期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，到2015年中國(guó)惡性腫瘤患者數(shù)量約392.9萬人，惡性腫瘤死亡占中國(guó)居民全部死因的23.91%，每年在中國(guó)惡性腫瘤所致的醫(yī)療花費(fèi)超過2200億元。

癌癥歷史悠久，早在公元前400年希臘歷史學(xué)家希羅多德撰寫的《Histories》中便有所記載，經(jīng)歷千年仍未被戰(zhàn)勝。但當(dāng)下，可能治愈癌癥的“神藥”CAR-T逐漸現(xiàn)身中國(guó)，雖售價(jià)高達(dá)數(shù)百萬元，但療效顯著，正在中國(guó)抗癌藥領(lǐng)域默默掀起一場(chǎng)變革浪潮。

有望治愈癌癥的“神藥”

2020年5月10日，美國(guó)女孩艾米莉（Emily Whitehead）和過去8年一樣，在網(wǎng)上發(fā)布了一組對(duì)比照。時(shí)過境遷，照片中的年數(shù)不斷增加，不變的則是核心關(guān)鍵詞“無癌生存（cancer free）”和艾米莉燦爛的笑容。

2012年4月，艾米莉身患名為急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的惡性腫瘤，連續(xù)兩次復(fù)發(fā)命懸一線，她的父母找到費(fèi)城兒童醫(yī)院，讓她入組了諾華CD19靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞免疫療法Kymriah的I期臨床試驗(yàn)。Kymriah對(duì)艾米莉所患的癌癥療效顯著，由此，艾米莉成為第一個(gè)被CAR-T細(xì)胞免疫療法治愈的癌癥患兒。

時(shí)隔8年，艾米莉依然快樂地生活著，而CAR-T則已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)室走入商業(yè)化，從海外“傳說”轉(zhuǎn)為落地中國(guó)。

CAR-T療法，英文全稱為Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細(xì)胞療法。根據(jù)醫(yī)學(xué)科普自媒體菠蘿因子的解釋，CAR-T是一種出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法。和其他免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，但是不同的是，這是一種細(xì)胞療法，而不是一種藥。

CAR-T療法，盡管存在細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴、神經(jīng)毒性等負(fù)面反應(yīng)，且目前僅適用于血液瘤而非實(shí)體瘤，但因具備治愈癌癥的潛力，而備受產(chǎn)業(yè)關(guān)注。

“CAR-T之所以這么熱，就在于它非同尋常的療效，別的藥幾乎沒有能夠在腫瘤末線治療無藥可用的情況下，單藥治療有效率達(dá)到百分之五六十甚至于百分之七八十，這是它的突出優(yōu)勢(shì)。所有CAR-T一旦上市，它在解決臨床需求上會(huì)非常硬，除開價(jià)格，和它相同適應(yīng)證和治療群體的藥會(huì)變得比較難?！?專注CAR-T領(lǐng)域的藝妙神州醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人兼CEO何霆博士說道。

迄今為止，全球已經(jīng)有3款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，分別是2017年獲得美國(guó)藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)上市諾華旗下的Kymriah及凱特（Kite，已經(jīng)被吉利德收購）旗下的Yescarta，2020年獲得FDA批準(zhǔn)上市凱特旗下的Tecartus，這3款產(chǎn)品中在中國(guó)進(jìn)展最快的Yescarta已經(jīng)提交上市申請(qǐng)，進(jìn)入上市最后沖刺。

CAR-T作為全新的醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新領(lǐng)域，中國(guó)企業(yè)實(shí)現(xiàn)了與美國(guó)企業(yè)在同一起跑線上競(jìng)技，中國(guó)的CAR-T產(chǎn)業(yè)活躍度也僅次于美國(guó)。全球最大的臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)顯示，截至2020年10月28日，中國(guó)登記在冊(cè)的CAR-T臨床試驗(yàn)項(xiàng)目總共394個(gè)，美國(guó)登記在冊(cè)的CAR-T臨床試驗(yàn)項(xiàng)目總共429個(gè)，中美臨床試驗(yàn)數(shù)目相差不大。

隨著首款CAR-T產(chǎn)品在中國(guó)進(jìn)入商業(yè)化，CAR-T產(chǎn)業(yè)在中國(guó)全面升溫，而競(jìng)爭(zhēng)與沖突也隨之而來：已經(jīng)上市的CAR-T數(shù)百萬元一年的“天價(jià)”，CAR-T產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)為“紅?！边€是“藍(lán)?！钡臓?zhēng)議，CAR-T“雙軌制”監(jiān)管的不確定性……作為全新的產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，CAR-T面臨著各種挑戰(zhàn)，但對(duì)參與的創(chuàng)業(yè)者和資本而言，也意味著機(jī)會(huì)，更意味著可能彎道超車，走在世界技術(shù)前沿。

天價(jià)藥有望走下“神壇”

CAR-T療法聞名于世，除了能夠治愈癌癥的潛力，更在于其數(shù)百萬的“天價(jià)”。2017年上市的兩款CAR-T療法Kymriah和Yescarta售價(jià)分別高達(dá)47.3萬美元和37.3萬美元，而經(jīng)過醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊《JAMA Oncology》的測(cè)算，加上其他管理成本，Kymriah和Yescarta總費(fèi)用將達(dá)到51.0963萬美元和40.2647萬美元。

高昂的費(fèi)用，使得已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品在全球的銷售額雖不斷增長(zhǎng)，卻并未成為銷售額過10億美元的“爆款”產(chǎn)品（Blockbusterdrug）。

諾華年報(bào)顯示，CAR-T產(chǎn)品Kymriah在2018年和2019年全球銷售額分別僅為7600萬美元和2.78億美元，雖然銷售額實(shí)現(xiàn)365.79%的同比增長(zhǎng)，但低于市場(chǎng)預(yù)期。而吉利德年報(bào)顯示，CAR-T產(chǎn)品Yescarta在2018年和2019年全球銷售額分別為2.64億美元及4.56億美元，2019年銷售額同比增長(zhǎng)達(dá)到72.7%。

Yescarta已經(jīng)借由凱特和復(fù)星醫(yī)藥成立的合資公司復(fù)星凱特來到中國(guó)。2020年2月24日，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品益基利侖賽注射液（Yescarta）的上市申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理。2020年3月5日，基利侖賽注射液上市申請(qǐng)被納入優(yōu)先審評(píng)審批。

基利侖賽注射液雖然未公布最終定價(jià)，但基于Yescarta在美國(guó)數(shù)百萬元的價(jià)格，其價(jià)格應(yīng)當(dāng)不菲。如此“天價(jià)”的CAR-T產(chǎn)品，有沒有可能走下“神壇”平民化？

“我還是相信自己的判斷，國(guó)產(chǎn)CAR-T的成本有可能降到國(guó)外產(chǎn)品成本或定價(jià)的1/5。而且我認(rèn)為未來有進(jìn)一步降價(jià)的空間，比如讓更多原材料、設(shè)備實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化?！彼嚸钌裰葆t(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人兼CEO何霆博士說道。

具體而言，何霆博士表示，CAR-T成本降低的空間目前雖然不太好定量，但有一些方向存在機(jī)會(huì)，比如CAR-T的生產(chǎn)成本大部分來自于病毒、T細(xì)胞等的培養(yǎng)，如果選擇外包甚至海外供應(yīng)商，成本更高，但選擇自主研發(fā)，去開發(fā)病毒工藝，做病毒的生產(chǎn)，就能夠把成本降低下來。

“CAR-T畢竟是一個(gè)全新的技術(shù)，最開始雖然有一些成本方面的控制，但最主要的是完成研發(fā)上市的目標(biāo)。隨著競(jìng)爭(zhēng)加劇，大家都會(huì)想辦法去降低成本，CAR-T一定會(huì)越來越便宜，成本降到國(guó)外價(jià)格五分之一甚至更低，指日可待?！?何霆博士說道。

CAR-T競(jìng)爭(zhēng)才剛剛開始

作為新生的技術(shù)領(lǐng)域，中國(guó)CAR-T產(chǎn)業(yè)熱度比肩美國(guó)，登記在冊(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)量近400個(gè)。伴隨復(fù)星凱特旗下CAR-T產(chǎn)品基利侖賽注射液和藥明巨諾旗下的CAR-T產(chǎn)品瑞基侖賽注射液獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理，中國(guó)的CAR-T產(chǎn)業(yè)也逐漸進(jìn)入到商業(yè)化階段，進(jìn)度靠前的廠商已經(jīng)浮出水面。

相對(duì)于PD-1抗癌靶向藥，CAR-T雖然也屬于腫瘤免疫療法，但由于獲批適應(yīng)證多為血液瘤領(lǐng)域并非廣譜適用多種血液瘤和實(shí)體瘤，且價(jià)格高昂，市場(chǎng)有觀點(diǎn)認(rèn)為其市場(chǎng)空間相對(duì)受限，面臨同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重，已經(jīng)是競(jìng)爭(zhēng)“紅?！?。

2019年4月，哈爾濱血液腫瘤研究所所長(zhǎng)馬軍教授在接受媒體采訪時(shí)曾經(jīng)表示，由于可期的利潤(rùn)空間被壓縮，CAR-T100多個(gè)廠家報(bào)批臨床試驗(yàn)，已經(jīng)退出了20幾個(gè)。

復(fù)星凱特CEO王立群此前在接受采訪時(shí)也曾表示，CAR-T領(lǐng)域扎堆的現(xiàn)象確實(shí)比較嚴(yán)重，扎堆企業(yè)百分之七八十都集中在CD19這個(gè)靶點(diǎn)布局CAR-T，相應(yīng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)會(huì)很激烈。但很多企業(yè)之所以布局這個(gè)靶點(diǎn)并不完全是抱著商業(yè)化的目的，也有可能是抱著在CAR-T領(lǐng)域嘗試的心態(tài)，畢竟CD-19 CAR-T是衡量產(chǎn)業(yè)化能力的金標(biāo)準(zhǔn)。

但也有觀點(diǎn)認(rèn)為，CAR-T產(chǎn)業(yè)在中國(guó)才剛剛起步，競(jìng)爭(zhēng)遠(yuǎn)未到激烈的程度。何霆博士表示，有很多競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手并不意味著沒有發(fā)展空間，CAR-T在中國(guó)還沒有到大規(guī)模商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)的階段，目前國(guó)內(nèi)拿到CD19靶點(diǎn)CAR-T臨床試驗(yàn)批件并且真正已經(jīng)開始做臨床I期、II期試驗(yàn)的屈指可數(shù)，II期臨床和NDA是很有挑戰(zhàn)的，所以看5年之內(nèi)，能夠站在中國(guó)市場(chǎng)中的CAR-T產(chǎn)品，數(shù)量可能并不多。

事實(shí)上，進(jìn)入到2020年，CAR-T在中國(guó)的熱度并未降溫，高額融資事件不斷。2020年，兩家CAR-T企業(yè)傳奇生物及永泰生物成功IPO，而藥明巨諾IPO申請(qǐng)已經(jīng)通過港交所聆訊，外電引述消息人士指出，藥明巨諾擬募資23.25億元，預(yù)期于2020年11月3日掛牌，更多CAR-T企業(yè)也已經(jīng)在2020年完成了新一輪融資。

何霆博士認(rèn)為，雖然大公司和合資公司在CAR-T領(lǐng)域有“高大上”的合作伙伴，存在優(yōu)勢(shì)，但不可能面面俱到，創(chuàng)業(yè)公司仍然有很大機(jī)會(huì)。

“我們這種創(chuàng)業(yè)公司，一開始自己琢磨，一點(diǎn)點(diǎn)去研發(fā)，走了一條比較艱難的道路，但這條路走通了對(duì)于我們而言有著非常大的意義。目前CAR-T產(chǎn)業(yè)的‘馬拉松只跑了前5公里，未來還是需要大家有能力把它持續(xù)走下去，行業(yè)需要持續(xù)不斷地創(chuàng)新?！?何霆說道。

CAR-T商業(yè)化空間

CAR-T產(chǎn)業(yè)之所以吸引不少成熟大企業(yè)、創(chuàng)業(yè)企業(yè)和資本進(jìn)入賽道參與研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)，很大程度在于其商業(yè)前景存在爆發(fā)式增長(zhǎng)的機(jī)會(huì)。

目前，CAR-T相較于PD-1靶向抗癌藥而言更加小眾、冷門，其障礙有幾點(diǎn)：首先，CAR-T目前獲批上市使用的皆是血液瘤適應(yīng)證而非實(shí)體瘤;其次，CAR-T目前多用于無藥可用時(shí)的腫瘤末線治療而非一線治療，同時(shí)也有不良反應(yīng)方面的風(fēng)險(xiǎn);與此同時(shí)，CAR-T治療必須使用患者自體免疫細(xì)胞回輸，沒有通用型CAR-T異體輸入實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，造價(jià)高昂;再次，CAR-T可能變?yōu)榘此幒桶瘁t(yī)療技術(shù)雙軌監(jiān)管，目前仍在征求意見階段，這樣的政策不確定性對(duì)CAR-T實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化可能不利。

而這幾點(diǎn)障礙中任何一點(diǎn)有所突破，都能使得CAR-T的商業(yè)化前景出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)的機(jī)會(huì)。

公開資料顯示，腫瘤可分為血液瘤（如白血病、淋巴瘤等）和實(shí)體瘤（如肺癌、胃癌等）兩大類，而后者占據(jù)了近90%的腫瘤發(fā)病類型。目前，CAR-T主要用于血液瘤方面，實(shí)體瘤還處于探索階段，有觀點(diǎn)認(rèn)為這限制了CAR-T商業(yè)前景。

何霆博士認(rèn)為，適應(yīng)證患者數(shù)量不一定能限制CAR-T的商業(yè)化空間。

“小適應(yīng)證不一定沒有大市場(chǎng)，一些比我們目前做的復(fù)發(fā)或難治CD19陽性的非霍奇金淋巴瘤更小的適應(yīng)證也曾誕生過‘爆款產(chǎn)品。比如蟬聯(lián)全球藥品銷售額榜單榜首多年的‘藥王來那度胺，所針對(duì)的多發(fā)性骨髓瘤就是小適應(yīng)證，發(fā)病率連前10都排不到，諾華的格列衛(wèi)也曾坐過腫瘤藥全球銷售的頭把交椅，所針對(duì)的費(fèi)城染色體陽性慢性髓性白血病也是小適應(yīng)證。” 何霆博士說道。

而事實(shí)上，已經(jīng)有企業(yè)在CAR-T用于實(shí)體瘤治療上實(shí)現(xiàn)突破。2019年1月28日，科濟(jì)生物在CAR-T產(chǎn)品用于治療GPC3陽性實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)通過了國(guó)家藥監(jiān)局默示許可。2020年8月20日，科濟(jì)生物CAR-T產(chǎn)品用于治療CLDN18.2陽性實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)通過了國(guó)家藥監(jiān)局默示許可。更多CAR-T企業(yè)，也正在進(jìn)行CAR-T治療實(shí)體瘤的早期研究。這意味著中國(guó)的CAR-T用于實(shí)體瘤已經(jīng)從早期研究進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段。

與此同時(shí)，CAR-T也正在向腫瘤前線治療、通用型方向躍進(jìn)。2020年5月27日，博雅輯因與藝妙神州宣布將合作研發(fā)用于治療癌癥的通用型CAR-T療法，使得CAR-T細(xì)胞不僅能實(shí)現(xiàn)自體回輸，更能達(dá)到異體回輸。

“通用型CAR-T會(huì)是一個(gè)顛覆性的技術(shù)。和博雅輯因的合作如果能夠成功，未來將能夠使用來自健康供者的細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；厣a(chǎn)CAR-T細(xì)胞制劑，而不需要為每個(gè)患者單獨(dú)去生產(chǎn)他自己的CAR-T細(xì)胞制劑，這會(huì)有效降低生產(chǎn)成本，放大CAR-T產(chǎn)能，提高CAR-T的可及性和可支付性。這項(xiàng)技術(shù)的難點(diǎn)在于如何通過基因編輯去減少單體細(xì)胞內(nèi)集體排斥的基因，國(guó)內(nèi)外很多同行都有在做，但目前真正有規(guī)模的好的數(shù)據(jù)還不太有。” 何霆博士說道。

除此之外，各家企業(yè)也在嘗試將CAR-T由腫瘤末線無藥可救時(shí)使用向前線推進(jìn)臨床試驗(yàn)，使得更多癌癥病人能夠在病情早期使用CAR-T產(chǎn)品。在政策、治療領(lǐng)域、生產(chǎn)技術(shù)等多個(gè)維度可能實(shí)現(xiàn)突破的情況下，CAR-T在中國(guó)的未來不再是小眾的技術(shù)領(lǐng)域，而完全有機(jī)會(huì)成為爆發(fā)式增長(zhǎng)的產(chǎn)業(yè)，畢竟這場(chǎng)剛剛開始的“馬拉松”才跑了5公里，商業(yè)化空間仍然可期。