基于透明質(zhì)酸的藥物載體在中藥制劑中的應(yīng)用進(jìn)展

蔡成龍 杜慶偉 陳文靜 于蓓蓓 孫丹丹 閆雪生

摘? ? ? 要： 透明質(zhì)酸（HA）以其優(yōu)良的保濕性、黏彈性，以及獨(dú)特的生物相容性、可降解性被廣泛應(yīng)用于化妝品、臨床醫(yī)學(xué)及生物材料等領(lǐng)域，有著良好的發(fā)展前景。但由于天然的HA存在體內(nèi)保留時間短、力學(xué)強(qiáng)度差等問題，通過改性賦予其優(yōu)良的流變學(xué)和機(jī)械性能，可以擴(kuò)大其應(yīng)用領(lǐng)域。通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，對HA的性能進(jìn)行了簡要概述，并對HA及其衍生物在靶向藥物制劑、緩控釋制劑、新型透皮給藥制劑及中藥制劑新材料中的應(yīng)用作出了進(jìn)一步闡述，以期對中藥制劑未來發(fā)展提供參考依據(jù)。

關(guān)? 鍵? 詞：透明質(zhì)酸;化學(xué)改性;衍生物;靶向性;藥物載體

中圖分類號：R283.6? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2020）09-1958-07

Abstract： Hyaluronic acid （HA） is widely used in cosmetics， clinical medicine and biomaterials due to its excellent moisture retention， viscoelasticity， unique biocompatibility and biodegradability. However， natural HA has short retention time and poor mechanical strength，the modification can give it excellent rheological and mechanical properties， which can expand its application fields. By reviewing domestic and foreign literatures， the performance of HA was briefly reviewed， and the application of HA and its derivatives in targeted pharmaceutical preparations， controlled release preparations， novel transdermal preparations and new Chinese medicine preparations was discussed， in order to provide reference for the further development of HA and its derivatives in traditional Chinese medicine preparations.

Key words： Hyaluronic acid; Chemical modification; Derivative; Targeting; Drug carrier

20世紀(jì)30年代，美國教授MEYER[1]和他的助理第一次發(fā)現(xiàn)從牛玻璃體液中可以提取出透明質(zhì)酸，他們根據(jù)其外觀（hyalos：希臘語玻璃）和結(jié)構(gòu)（糖醛酸：糖分子之一）對其命名。透明質(zhì)酸（HA），也稱為玻尿酸，為細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分，廣泛分布于皮膚、眼玻璃體、軟骨、滑膜液、雞冠等相關(guān)器官和組織中[2]。HA因其獨(dú)特的理化性質(zhì)，已被廣泛應(yīng)用于化妝品、臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。同時，隨著制備工藝的不斷完善，經(jīng)過化學(xué)改性的HA，彌補(bǔ)了天然HA在體內(nèi)留存時間短和力學(xué)性能差的不足，具備了良好的靶向性、緩釋性、保濕性、黏彈性等性能，廣泛應(yīng)用于靶向制劑、緩控釋制劑、新型透皮給藥制劑、制劑新材料等領(lǐng)域，不斷擴(kuò)大了HA及其衍生物作為藥物載體在中藥制劑中的應(yīng)用范圍。

1? 透明質(zhì)酸的性能簡介

1.1? 化學(xué)結(jié)構(gòu)

HA為天然的非硫酸化的高分子黏多糖，它是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的雙糖重復(fù)結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成，通過β-1，3和β-1，4糖苷鍵交替連? 接[3]。研究表明，HA是在細(xì)胞膜的內(nèi)表面合成，而非高爾基體中，在細(xì)胞外可與蛋白結(jié)合形成聚合物。隨著人們對其結(jié)構(gòu)研究的深入，發(fā)現(xiàn)HA存在可用于化學(xué)修飾的部位[4]，常?？梢酝ㄟ^交聯(lián)、酯化、接枝、復(fù)合等方法來修飾，修飾部位主要以羧基、羥基為主（見圖1），其中又以交聯(lián)改性居多，賦予了HA及其衍生物更為優(yōu)良的機(jī)械性能、流變學(xué)特性及穩(wěn)定性等。HA和交聯(lián)劑羧基反應(yīng)，生成的胺和酯，可提高HA生物相容性。如碳二亞胺作為羧基交聯(lián)劑，可生成穩(wěn)定性好、剛性強(qiáng)、抗酶解能力高的交聯(lián)衍生物，用于改善HA的機(jī)械性能[5]。二乙烯基砜作為交聯(lián)劑與HA的羥基交聯(lián)，制備的水凝膠具有微孔結(jié)構(gòu)，在水溶液中平衡吸附容量顯著增加，可應(yīng)用于預(yù)防術(shù)后粘連[6]。但是傳統(tǒng)的交聯(lián)改性，常需要引入如二甲基亞砜等交聯(lián)劑，制備的透明質(zhì)酸鈉水凝膠易帶來溶劑殘留問題[7]。因而近年來，隨著交聯(lián)技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了以“光”交聯(lián)、“點(diǎn)擊化學(xué)”交聯(lián)為代表的新興交聯(lián)技術(shù)，由于不需要交聯(lián)劑，HA改性后的凝膠更加智能、可控，目前逐漸用于組織工程支架材料、藥物緩釋媒介藥物靶向載體等，逐漸成為國內(nèi)外研究者的關(guān)注焦點(diǎn)[8]。

1.2? 生理功能

據(jù)相關(guān)研究表明，HA的生理功能可能取決于其鏈長，其鏈的數(shù)量可以高達(dá)數(shù)萬，其相對分子質(zhì)量分布范圍很廣，最多可達(dá)到數(shù)百萬道爾頓[9]。HA的生理功能與分子質(zhì)量（Mr）密切相關(guān)，當(dāng)Mr >2×106時，HA擁有獨(dú)特的彈性、潤滑性及抗炎活性等，主要用于眼科手術(shù)和關(guān)節(jié)炎類治療;當(dāng)Mr為? ?（1～2）×106，HA具備良好的保濕性和持續(xù)釋放藥物作用，在護(hù)膚品、皮膚燒傷愈合及緩控釋制劑中應(yīng)用較多;而Mr < 1×104時，HA具備靶向性、促進(jìn)機(jī)體修復(fù)性能，在腫瘤靶向治療、血管新生與機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)中應(yīng)用廣泛[10]。

2? 透明質(zhì)酸及其衍生物在中藥制劑中的應(yīng)用

2.1? 透明質(zhì)酸及其衍生物在靶向制劑中的應(yīng)用

靶向制劑是通過載體將藥物濃集或靠近于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥用療效的制劑[11]，它可以使藥物選擇性提高、增效減毒、改善患者順應(yīng)性[12]，而近年來隨著人們的需求提高，具有多種靶向功能的磁靶向制劑日益引發(fā)人們的關(guān)注和應(yīng)用。HA及其衍生物作為靶向因子，可與細(xì)胞表面的CD44和RHAMM受體進(jìn)行特異性結(jié)合，因而被廣泛用于如納米粒、脂質(zhì)體、膠束、生物共軛物、納米乳、納米囊、樹枝狀聚合物等給藥載體的功能化修飾中，從而提高靶向部位的藥物療效[13]。目前靶向制劑已成為腫瘤治療的新選擇，具有優(yōu)越的應(yīng)用前景，本文將主要對基于HA的納米粒、脂質(zhì)體、膠束這三種藥物載體在中藥制劑領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

2.1.1? 納米粒

作為抗腫瘤藥物的優(yōu)良載體，納米粒具有增溶、減毒、改善藥物分布等優(yōu)點(diǎn)[14-15]。查閱文獻(xiàn)可知，通過HA修飾納米粒，不僅可以增加其親水性和穩(wěn)定性，具有長循環(huán)的作用，還能提高藥物的腫瘤靶向性，因而納米粒常與HA及其衍生物聯(lián)用，作為抗腫瘤被動靶向制劑[16]。

甘草次酸（GA）具有抗病毒、抗腫瘤等療效，因此吳菲團(tuán)隊(duì)[17]以GA修飾的HA為載體，將GA與HA連接，通過透析、冷凍干燥得到GA-HA納米粒，采用MTT法檢測發(fā)現(xiàn)制備出的中藥納米粒對Bel-7402細(xì)胞增殖抑制作用明顯，證明GA可通過延長藥效時間，增強(qiáng)在肝癌組織中的靶向性， 進(jìn)而提高抗腫瘤藥物療效，這對于基于HA的中藥納米粒制劑增強(qiáng)藥物抗腫瘤療效有著一定的研究價(jià)值。邵曉婷等[18]通過溶劑揮發(fā)法制備了粒徑較小、形態(tài)均一、載藥量和包封率較高的納米粒，通過考察體外抗腫瘤活性和藥動學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)經(jīng)透明質(zhì)酸-苯硼酸為載體包載穿心蓮有效部位后，具有較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性，并可促進(jìn)大鼠體內(nèi)藥物吸收和生物利用度提高，包載穿心蓮后制成的中藥納米粒與原料藥相比，釋放行為趨于一致，這對提高中藥多成分載藥系統(tǒng)的安全和有效性具有良好促進(jìn)作用，也為其進(jìn)一步研究奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

磁性納米粒是近年來發(fā)現(xiàn)的一種多功能的納米載體材料，主要以鐵及其氧化物居多（γ-Fe2O3及Fe3O4），與傳統(tǒng)靶向制劑相比，它呈現(xiàn)超順磁性與良好的生物相容性，與腫瘤細(xì)胞親和力更高，磁響應(yīng)性較強(qiáng)，載藥量高，可調(diào)控藥物濃度和體外釋放速度，具有物理靶向和被動靶向雙重效果[19-21]， 因而被廣泛應(yīng)用于磁共振成像、靶向藥物輸送、基因藥物傳遞、腫瘤熱療等領(lǐng)域中[22-24]。而磁性介孔二氧化硅納米粒子（MMSN）具備安全性高、生物相容性良好、載藥量高、可控粒度、粒徑均一等優(yōu)越性能，主要應(yīng)用于藥物的負(fù)載與靶向釋放中[25]。以HA修飾的MMSN作為藥物載體，可提高藥物對CD44受體的靶向性，增強(qiáng)對藥物的傳遞功能。朱曉玲[26]以溶劑熱法制備Fe3O4，用改性的溶膠-凝膠法以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，MMSN氨基化后，經(jīng)羧基活化，接枝HA進(jìn)行表面修飾，獲得了粒徑、分散良好的納米藥物載體，通過物理吸附的方法負(fù)載抗腫瘤中藥藥物紫杉醇（PTX），發(fā)現(xiàn)所合成的載體材料的載藥量為19.60%，包封率為88.20%，體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明其具有一定的緩釋性。采用MTT法和激光共聚焦顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)制備的納米粒子對CD44受體有良好的靶向性，通過受體介導(dǎo)可以更多地聚集在腫瘤部位，腫瘤細(xì)胞內(nèi)過量的透明質(zhì)酸酶酶解HA，釋放出藥物，起到良好的治療作用。通過對制劑的溶血性和血管刺激性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)HA修飾的中藥PTX-MMSN制劑具有良好的血液相容性，對血管無刺激、紅腫、水腫等現(xiàn)象，安全可靠。

雖然磁性納米粒在納米給藥系統(tǒng)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，但是仍存在一定問題。如：中藥靶向藥物與生物醫(yī)藥材料結(jié)合后的穩(wěn)定性和完整性問題，靶向給藥后的藥代動力學(xué)規(guī)律，納米粒的靶向性以及磁場強(qiáng)度等方面仍需進(jìn)一步改善。相信隨著納米技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，磁性納米粒在中藥制劑中的發(fā)展前景會越來越廣闊，也可以更好地適用于臨床應(yīng)用。

2.1.2? 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是首個被成功應(yīng)用于臨床的納米藥物輸送系統(tǒng)，它利用脂質(zhì)雙分子層間的脂相和內(nèi)核水相，可同時包載脂溶性和水溶性藥物。其具有良好的緩釋、生物相容性、生物可降解性和低毒性等優(yōu)點(diǎn)，但是由于脂質(zhì)體自身穩(wěn)定性欠缺，靶向性較差，限制了其開發(fā)應(yīng)用[27]，因而采用HA對脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾，不僅能提高中藥脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，避免聚集，還能加速血液循環(huán)，增加脂質(zhì)體的主動腫瘤靶向性，具有更優(yōu)的腫瘤治療效果[28]。

由于中藥的有效單體成分理化性質(zhì)較好考察，因而中藥脂質(zhì)體在我國目前的制備和研究中，大多聚焦于藥物的單體化合物這一方面[29]。新藤黃酸（GNA）是從中藥藤黃中提取出來的一種抗腫瘤有效成分，但是GNA 具有血管刺激性強(qiáng)、水溶性差、體內(nèi)半衰期短等缺點(diǎn)，使其臨床應(yīng)用受到限制，施曉燕團(tuán)隊(duì)[30]通過將GNA包封到脂質(zhì)體中，制備出GNA-L脂質(zhì)體，減少了血管刺激性，提高了生物相容性，同時利用HA對GNA-L表面修飾，藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明制備出的HA-GNA-L脂質(zhì)體，不僅改善了GNA 在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程，提高了其生物利用度，而且 HA-GNA-L 較 GNA和 GNA-L相比半衰期更長、載藥量更高，靶器官部位識別性更強(qiáng)。此研究證實(shí)了經(jīng)HA修飾的脂質(zhì)體可提高其生物相容性、減小血管刺激性、增強(qiáng)療效。

納米脂質(zhì)體是使脂質(zhì)體粒徑達(dá)到100 nm以下，常采用的方法有超聲、冷凍干燥或高壓均質(zhì)等[31]。人參中的3種成分齊墩果酸（OA）、熊果酸（UA）、人參皂苷（Rg3），水溶性差，生物利用度低，腫瘤靶向性差，限制了其藥效的發(fā)揮。孫爽[32]團(tuán)隊(duì)基于中藥的“多組分、多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)和“協(xié)同治療”的中醫(yī)藥理論指導(dǎo)思想，采用溶劑超聲分散法制備納米脂質(zhì)體（NLC）包載這3種成分，利用 HA作為靶向因子進(jìn)行修飾，5%甘露醇作凍干保護(hù)劑，采用電荷吸附法制備出納米脂質(zhì)載體（HA-OUR- NLC），使粒徑在100 nm以下，形態(tài)良好，分布均勻。通過冷凍干燥法，提升了脂質(zhì)體的貯存穩(wěn)定性，具有良好的理化性質(zhì)，可以較長時間保持制劑的穩(wěn)定狀態(tài)，具有一定的緩釋長效作用，這為解決脂質(zhì)體的穩(wěn)定性問題提供了良好的制備工藝參考。通過流式細(xì)胞儀及MTT法考察細(xì)胞的攝取及毒性情況，發(fā)現(xiàn)HA-OUR-NLC對細(xì)胞增殖具有良好的抑制作用，這不僅改變了中藥成分在體內(nèi)組織的分布，凸顯出療效增強(qiáng)、靶向性和緩控釋性能提升等優(yōu)勢，亦為難溶性中藥多組分的研究提供了新方法和新技術(shù)，開拓了中藥多組分的納米靶向制劑研究的新思路。

近年來隨著對中藥脂質(zhì)體研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體在HA的修飾下，不僅具有高包封率、主動靶向性以及更好的穩(wěn)定性，而且還在長循環(huán)[33]、熱敏感[34]等方面也具有優(yōu)勢。中藥是具有多組分化合物構(gòu)成的，如果只對單體進(jìn)行研究，不符合中醫(yī)的“整體觀念”思想，而且藥物靶向治療過程、體內(nèi)外代謝組學(xué)的相關(guān)性、靶點(diǎn)配伍和靶點(diǎn)分布等問題，同樣也離不開具有協(xié)同作用的多組分中藥體? 系[28]。因此可以預(yù)見，未來中藥脂質(zhì)體在HA的修飾下，會從單一成分向多成分為整體進(jìn)一步邁進(jìn)。

2.1.3? 膠束

膠束，尤其是兩親性聚合物膠束對抗腫瘤藥物的傳遞表達(dá)已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。兩親性聚合物在水中能形成具有穩(wěn)定性良好的納米膠束，在體內(nèi)通過被動靶向作用，與HA結(jié)合可實(shí)現(xiàn)對腫瘤的主動靶向。HA通過與中藥藥物接枝，形成的前藥可以明顯改善藥物血液循環(huán)和實(shí)現(xiàn)腫瘤的主動靶向功效[35]。

姜黃素（CCM）有抗氧化、抗炎、抗癌等功效。但它水溶性差，半衰期短，為了提高姜黃素的生物利用度，鄭坤[36]以姜黃素為模型藥物，以HA為藥物載體，與CCM在催化劑的聯(lián)合作用下，將HA 的羧基和CCM的酯鍵交聯(lián)，制備出姜黃素-透明質(zhì)酸前藥膠束納米粒（HA-CCM）。采用紫外分光光度法測定水溶性，與原藥CCM相比，HA-CCM溶解性得到了極大提高，為原來的16.25至48.3倍。以透射電鏡和動態(tài)光散射法對膠束納米粒的形態(tài)、粒徑和電位進(jìn)行了表征，發(fā)現(xiàn)HA-CCM外形規(guī)則，分散度良好，利于藥物體內(nèi)循環(huán)，且具有一定的穩(wěn)定性，在模擬體環(huán)境 pH=7.4的PBS緩沖溶液中，2周內(nèi)HA-CCM粒徑由 186 nm 增大到 212 nm，在可接受的范圍內(nèi)，但是體外細(xì)胞毒性和靶向性，有待進(jìn)一步考察。而梁靜[37]團(tuán)隊(duì)通過合成透明質(zhì)酸接枝姜黃素的前體藥物（HA-CUR），經(jīng)細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)證實(shí)HA-CUR可顯著增加氧化應(yīng)激損傷HK-2細(xì)胞的攝取，體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)表明HA-CUR在AKI模型小鼠體內(nèi)有良好的腎臟靶向性，在較長時間內(nèi)穩(wěn)定性良好。采用TUNEL法檢測腎臟組織細(xì)胞活性，結(jié)果顯示HA-CUR組和CUR組均可降低TUNEL陽性細(xì)胞率，但前者效果更顯著，說明HA-CUR能顯著提高腎臟組織細(xì)胞存活率。這對基于透明質(zhì)酸的聚合物膠束制劑的體外細(xì)胞毒性和靶向性考察，是一個良好的補(bǔ)充驗(yàn)證。

槲皮素（QT）是一種廣譜抗癌藥物，然而由于其親水性差，溶解度及口服生物利用度低等因素，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。為了提高其生物利用度，龐鑫[38]用丁二酸酐修飾QT，再將其與己二酸二酰肼修飾過的HA進(jìn)行間接綴合，通過自組裝技術(shù)制備了透明質(zhì)酸槲皮素結(jié)合物的膠束制劑（HA-QT），不僅提高了槲皮素的水溶性，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，還有利于保留其主動靶向性;利用MTT法對制劑的細(xì)胞毒性進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)QT對高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞的抑制作用效果顯著;同時對大鼠尾靜脈分別注射QT溶液和HA-QT膠束，藥物動力學(xué)研究結(jié)果表明：與游離的QT溶液相比，HA-QT膠束能明顯改善藥物動力學(xué)參數(shù)，且在大鼠體內(nèi)的半衰期遠(yuǎn)高于QT溶液，血液平均滯留時間延長了23.2倍。

盡管膠束能夠提高中藥藥物對腫瘤細(xì)胞的選擇性，但也有一定的缺點(diǎn)，如載藥率低、穩(wěn)定性差。而基于HA修飾的中藥兩親性聚合物膠束，不僅可降低被動靶向的吞噬作用，更對CD44高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)主動靶向作用。與游離中藥藥物相比，經(jīng)HA修飾后的聚合物膠束能明顯提高疏水性藥物的溶解度，綴合后可保持一定的穩(wěn)定性，對腫瘤組織具有較高的通透性和滯留性，通過延長血液循環(huán)時間，改善組織分布，進(jìn)而提高中藥藥物的抗腫瘤療效。相信未來隨著技術(shù)和方法的改良，基于HA的中藥聚合物膠束藥物載體，將會得到更深入地探索和研究。

2.2? 透明質(zhì)酸及其衍生物在緩控釋制劑中的應(yīng)用

透明質(zhì)酸的緩釋性能是由其分子特點(diǎn)所決定的。HA為直鏈大分子，其分子中每一雙糖中均含有一個—COOH，在電荷作用下可解離成帶負(fù)電荷的離子，在等空間下相互排斥，因而使分子在溶液中呈一定剛性的線團(tuán)狀[39]。HA作為中藥藥物緩釋制劑載體，有著良好的生物相容性和可降解性，但其穩(wěn)定性差，容易發(fā)生降解，限制其作為藥物載體的應(yīng)用。而HA 及其衍生物在酯化、交聯(lián)、接枝改性后，在保留原有優(yōu)良性能后，使其具備較好的黏彈性，常作為治療骨關(guān)節(jié)類疾病的中藥藥用載體，可延長體內(nèi)中藥藥物保留時間，減少給藥次數(shù)，增強(qiáng)藥效。

青藤堿（SN）是從青風(fēng)藤中提取的一種兼有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕等多重功效的成分[40-42]。目前應(yīng)用于骨性關(guān)節(jié)炎（OA）的研究較少，SN在體內(nèi)保留時間較短。為了解決這一問題，LIU[43]課題組先制備了SN-HA綴合物，將120只大鼠隨機(jī)分為SN-HA組和SN組。與SN注射相比，SN-HA注射后，關(guān)節(jié)腔內(nèi)的藥物保留時間顯著增加，12 h內(nèi)是SN組單獨(dú)注射的2.9倍，平均停留時間是SN組注射的1.88倍。與HA結(jié)合后，關(guān)節(jié)腔內(nèi)SN的局部生物利用度顯著提高。劉杰[44]等通過離子交換制備透明質(zhì)酸四丁基銨鹽，將甘氨酸與青藤堿共價(jià)結(jié)合生成HA-SN復(fù)合物，體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸青藤堿溶液在160 min時，可釋放約90%的藥物，? ?3 h后釋放曲線趨于平緩。而HA-SN溶液在10 h后釋放曲線才達(dá)到同一水平，證明該復(fù)合物具有較好的緩釋作用。對HA-SN釋放數(shù)據(jù)分別進(jìn)行零級、一級等方程擬合，發(fā)現(xiàn)藥物的體外釋放符合藥物動力學(xué)方程，這為減少用藥劑量、避免不良反應(yīng)以及關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部緩控釋給藥制劑奠定了基礎(chǔ)。

馬錢子堿具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕、抑制軟骨細(xì)胞調(diào)亡、促進(jìn)軟骨細(xì)胞増殖[45]等療效，因而對關(guān)節(jié)炎具有修復(fù)作用。但是其脂溶性較強(qiáng)，對中樞神經(jīng)有較強(qiáng)的毒性，因而南京中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)[46]利用HA與關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表面表達(dá)中CD44受體的特異性結(jié)合的特點(diǎn)，以可降解的牛血清白蛋白為載體材料，以馬錢子堿為藥物模型，制備了可用于關(guān)節(jié)腔注射的白蛋白納米粒，使藥物靶向輸送到達(dá)軟骨細(xì)胞，提高了藥物在關(guān)節(jié)腔的濃度。利用動物活體成像技術(shù)，對經(jīng)HA修飾的白蛋白納米粒在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的滯留情況進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)比未修飾的白蛋白納米粒在體內(nèi)滯留時間更長。同時通過體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，修飾后的納米粒比馬錢子堿溶液具有更佳的緩釋作用，更適合關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥，這對基于HA的中藥緩控釋制劑研究提供了良好的佐證。HA及其衍生物作為載體有良好的黏彈性和延緩藥物釋放作用，主要應(yīng)用于抗腫瘤藥物、滴眼液、皮膚燒傷愈合、關(guān)節(jié)類疾病治療等，未來在中藥臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)玫礁鼜V泛的研發(fā)和應(yīng)用，但是緩釋作用療效需要進(jìn)一步驗(yàn)證和提升。

2.3? 透明質(zhì)酸及其衍生物在新型透皮給藥制劑中的應(yīng)用

微針具有高效、無痛、安全的特點(diǎn)，能突破角質(zhì)層對藥物的阻滯作用，提高遞送效率[47]，解決了大分子藥物無法快速透過角質(zhì)層進(jìn)入皮膚這一傳統(tǒng)難題，是一種新型的透皮給藥制劑。而目前制備微針制劑的材料主要有：聚乙烯醇（PVA）、聚乳糖（PLA）、HA等。由于PVA對溫度要求較高，不適用于溫度敏感的蛋白藥物[48];PLA常具有吸濕性，皮膚刺入效果較差[49]。而HA對機(jī)體刺激性較差，生物性能良好，因而常常與其他高分子材料復(fù)合制備中藥微針制劑。微針與其他透皮促滲技術(shù)或促滲劑（如離子導(dǎo)入技術(shù)、電穿孔和超聲導(dǎo)入）聯(lián)用可增加藥物的透皮吸收，而且未來很可能逐步取代注射給藥和口服給藥方式，預(yù)期將會有更多的中藥藥物經(jīng)微針應(yīng)用于相關(guān)疾病的預(yù)防和治療[50]。

GUO[51]等以HA為微針基質(zhì)，利用兩次澆注法制備了針尖負(fù)載艾塞那肽（EXT）的快速釋放藥物型微針。插入皮膚0.5 min，該微針可以釋放80% 的EXT，插入皮膚2 min，EXT幾乎可以完全釋放?動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，EXT的相對生物利用度高達(dá)97.06%，該微針對治療II型糖尿病有良好效果，可與傳統(tǒng)皮下注射療效媲美，這說明微針制劑在透皮給藥療效方面有著顯著療效。目前微針經(jīng)皮給藥技術(shù)的研究集中于促滲作用，而該方法所致創(chuàng)傷的愈合過程卻被人們所忽略。因而蒙禮娟[52]探討了皮膚愈合過程對HA經(jīng)皮滲透能力的影響，她通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，使用改良的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行大鼠離體皮膚滲透實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)微針的針頭越粗、HA相對分子質(zhì)量越小、透皮時間越長，HA的透過量越多， 但是隨著創(chuàng)傷的愈合，其透過量逐漸減少，18 h后，HA 無法經(jīng)皮滲透。這說明對于中藥的微針經(jīng)皮給藥，微針的針頭大小，HA的相對分子質(zhì)量和透皮時間也應(yīng)根據(jù)實(shí)際需要合理控制，以使中藥藥物在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的滲透吸收效果。

與以往的不溶性微針給藥方式相比，可溶性微針成本降低、安全指數(shù)上升、載藥率提高、釋藥速率可控，是一種廣受歡迎的新型透皮給藥方式。目前，國內(nèi)外以HA為藥物載體制備的中藥微針制劑的研究尚未報(bào)道，但國內(nèi)以鹽酸青藤堿作為經(jīng)皮給藥制劑的研究方興未艾，可作為未來以HA為基質(zhì)制備中藥可溶性微針的研究參考。青藤堿在臨床上常需要頻繁給藥，多用其鹽酸鹽形式，即鹽酸青藤堿。傳統(tǒng)口服給藥方式經(jīng)過胃腸道，不良反應(yīng)較多，藥效作用時間短，而將其改良為透皮給藥制劑，則會彌補(bǔ)以上不足，但是藥物的透皮率問題一直阻礙著微針制劑的進(jìn)一步發(fā)展[53]。因而安徽中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)[54]將硫酸軟骨素和聚乙烯吡咯烷酮，采用澆注法按照1∶1的比例將二者混合，制備的微針形態(tài)、機(jī)械強(qiáng)度良好，可刺穿大鼠皮膚，體外透皮性試驗(yàn)表明，該微針制劑使得鹽酸青藤堿凝膠的滲透量增加3.62倍，可顯著提高其透皮性能，這證明微針為鹽酸青藤堿透皮給藥制劑的研制提供了一種新型、高效的技術(shù)參考，同時也為將來以HA為基質(zhì)制備可溶性微針的研究提供了實(shí)驗(yàn)參考。吳造展[55]課題組通過物理交聯(lián)方法，通過加入PVA等輔料制備了HA復(fù)合微針，通過比較發(fā)現(xiàn)，它比單一的HA為載體制備的微針制劑，物理性能和釋放行為更優(yōu)，這為以HA為載體制備中藥復(fù)合微針制劑提供了進(jìn)一步的研究參考。

雖然目前微針制劑以HA為載體制備的中藥制劑尚未涉及，但是由于可溶性微針成本低、光熱治療效果好，相信隨著微針技術(shù)的不斷進(jìn)步，通過改善透皮率問題，提升透皮性能，基于HA的可溶性復(fù)合微針制劑在中藥領(lǐng)域，將會得到更廣泛的開發(fā)研究。

2.4? 透明質(zhì)酸及其衍生物在中藥制劑新材料中的應(yīng)用

經(jīng)過改性的HA及其衍生物，機(jī)械性能、黏度、溶解度、降解性和生物學(xué)特性得到改善，在組織工程與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已成為新型仿生支架材料的首選，目前研究主要集中在骨、軟組織、眼、皮膚、心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)與再生等方面[56-58]，這為中藥制劑提供了一種新型的載體材料選擇，而其中水凝膠又被廣泛應(yīng)用。

水凝膠具有含水量高、生物大分子易于擴(kuò)散、成分多變等特點(diǎn)，常用于制備組織工程支架材料，與HA進(jìn)行交聯(lián)改性后，其性能更穩(wěn)定，具有更優(yōu)的生物相容性和可降解性[59]。XU[60]等首次提出了基于雙交聯(lián)的納米纖維素水凝膠支架的3D打印方法，細(xì)胞試驗(yàn)表明，3D打印交聯(lián)的納米纖維素水凝膠支架，纖維細(xì)胞的增殖隨著剛性的增加而得到改善。這些3D打印的支架可用于傷口愈合、皮膚再生和組織修復(fù)，有望用于緩控釋制劑基質(zhì)和透皮給藥制劑載體材料中。紅芪多糖（HPS）是紅芪的主要活性成分，據(jù)相關(guān)研究顯示，紅芪多糖對大鼠骨關(guān)節(jié)炎（OA）有明顯的治療作用，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)[61]據(jù)此從紅芪總多糖中分離出紅芪雜多糖（HHG-2），發(fā)現(xiàn)HHG-2及其HA水凝膠能明顯改善OA大鼠膝關(guān)節(jié)的病理變化，可降低關(guān)節(jié)灌洗液中炎性細(xì)胞水平，有明顯的治療作用，說明緩解局部炎癥反應(yīng)是其作用機(jī)制之一，HHG-2-HA水凝膠治療OA可減少給藥次數(shù)，提高患者的依從性，為HPS進(jìn)一步治療OA提供了開發(fā)利用價(jià)值，這說明HA水凝膠通過與中藥有效成分的結(jié)合，在治療骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域有著獨(dú)特的療效優(yōu)勢，對于中藥制劑是一種新的材料選擇。

盡管HA水凝膠有諸多優(yōu)點(diǎn)，但在實(shí)際應(yīng)用中仍存在一些不足，如有機(jī)溶劑殘留問題。為提高HA的力學(xué)性能和控制其降解速率，常與其他組分和HA（或改性后的HA）交聯(lián)制備成具有多種性能的復(fù)合型HA水凝膠，因而基于HA的溫度敏感性水凝膠、pH敏感性水凝膠、電場敏感性水凝膠、納米水凝膠[62-64]等復(fù)合水凝膠應(yīng)運(yùn)而生。其中溫敏性水凝膠通過注射給藥方式，可實(shí)現(xiàn)對藥物、蛋白質(zhì)、基因和細(xì)胞的可控封裝和釋放[65-67]，因而受到人們的廣泛青睞。李靜靜[68]等采用溫度控制的方法，利用瓊脂糖、明膠和HA制備出一種可注射的溫敏生物活性水凝膠，其中通過添加細(xì)胞外基質(zhì)顆粒，不僅使水凝膠具備更優(yōu)的耐壓力、防變形和體外降解能力，也促進(jìn)了細(xì)胞的黏附與增殖，這對于軟骨組織損傷的修復(fù)與再生是一種積極有益的探索和嘗試，也為中藥制劑發(fā)展提供了一種新型的材料參考。

近年來有關(guān)組織工程HA改性水凝膠的研究已取得許多可喜的成果，主要是采用如光交聯(lián)、動態(tài)化學(xué)鍵交聯(lián)、酶促交聯(lián)、雙交聯(lián)、復(fù)合改性[69-70]等方法進(jìn)行基于天然高分子的可注射水凝膠的制備，以提高天然聚合物水凝膠的綜合性能。但是目前以中藥成分為原材，HA為載體制備的中藥制劑材料鮮有涉及，因而發(fā)展智能、高效便捷、創(chuàng)新型的生物相容性HA水凝膠，為中藥制劑在組織工程材料和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展提供了一種新材料選擇。

3? 結(jié) 論

天然的HA由于存在一些缺點(diǎn)，而限制了其應(yīng)用，HA通過改性后，賦予了HA及其衍生物更好的力學(xué)強(qiáng)度、穩(wěn)定性和靶向性等，拓寬了其作為藥物載體的性能和應(yīng)用范圍。通過納米技術(shù)、微針陣列技術(shù)、3D打印技術(shù)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)，一系列新型制劑和載體材料得到了不斷研發(fā)，HA及其衍生物在靶向制劑、緩控釋制劑、新型透皮給藥制劑、中藥制劑新材料等方面，取得了許多可喜的成果。但是同時也存在一些問題需要解決：①如若藥物或疏水性結(jié)構(gòu)與HA的羧基相連數(shù)量無法實(shí)現(xiàn)良好匹配，不僅會影響HA的靶向性，更使腫瘤細(xì)胞對藥物的攝取能力受到進(jìn)一步的沖擊。因此，應(yīng)合理架構(gòu)HA的結(jié)構(gòu)修飾，如何在保證制劑長循環(huán)的同時也實(shí)現(xiàn)HA的靶向性，值得研究人員進(jìn)一步地嘗試和探究。②目前基于HA及其衍生物的中藥制劑，很多還處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，由于工藝復(fù)雜，大規(guī)模生產(chǎn)難度大，基于HA的藥物載體在產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用方面還任重而道遠(yuǎn)。③目前靶向制劑、緩控釋制劑、透皮給藥制劑在體外評價(jià)方法上雖有著一定的研究體制，但是體內(nèi)作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究，中藥制劑載體新材料的有效性和安全性評價(jià)方法也需得到進(jìn)一步完善補(bǔ)充?？梢灶A(yù)見，中藥制劑將從單一成分向多成分為整體邁進(jìn)，多成分復(fù)合的制劑和新材料將會得到更廣泛地開發(fā)和應(yīng)用，相信通過國內(nèi)外學(xué)者的共同努力，HA及其衍生物作為藥物載體在中藥制劑中的發(fā)展會越來越好。

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