長期類固醇激素治療患者圍術(shù)期管理的研究進展

容芳松 梁友君 張 興

(廣西欽州市第一人民醫(yī)院麻醉科，欽州市 535000，電子郵箱：125761377@qq.com)

【提要】 長期類固醇激素治療可能導(dǎo)致患者腎上腺功能不全，此類患者在圍術(shù)期有可能因此引發(fā)腎上腺危象，威脅患者生命安全。目前對于圍術(shù)期類固醇激素如何用藥還缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可通過針對不同病情的個性化處理來預(yù)防術(shù)中并發(fā)癥和減輕術(shù)后并發(fā)癥。本文就長期類固醇治療患者圍術(shù)期的干預(yù)方法的研究進展做一綜述。

長期類固醇激素治療是許多常見病癥的基礎(chǔ)治療，包括炎癥性腸病、風(fēng)濕病、原發(fā)性腎功能不全(艾迪生病)、繼發(fā)于垂體/下丘腦疾病的腎上腺功能不全、反應(yīng)性氣道疾病和免疫抑制等。長期類固醇激素治療可導(dǎo)致患者腎上腺功能不全，此類患者在圍術(shù)期處理不當(dāng)可引發(fā)腎上腺危象，從而威脅患者生命安全。目前對于類固醇激素在圍術(shù)期如何用藥還缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文就長期類固醇治療患者的圍術(shù)期處理的研究進展做一綜述。

1 類固醇激素的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)刺激垂體前葉中促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)的產(chǎn)生，ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇，當(dāng)血中腎上腺皮質(zhì)激素濃度過高時，能抑制下丘腦分泌CRH及垂體分泌ACTH[1]。皮質(zhì)醇在體內(nèi)作用廣泛，主要調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)、脂肪和水鹽代謝，維持心排血量和收縮性、調(diào)節(jié)β-受體合成和功能以及增加對兒茶酚胺的敏感性。通常腎上腺每天分泌約8～10 mg的皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇分泌的瞬時增高可見于對某些疾病或手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)，對于較小的手術(shù)通?？稍龈?0 mg/d，對于更復(fù)雜的手術(shù)，皮質(zhì)醇分泌可增高75～150 mg/d，增高程度由于個體差異因人而異，但很少超過200 mg/d[2]

長期類固醇激素治療的患者可能會出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸抑制，降低CRH和ACTH水平，導(dǎo)致腎上腺束帶萎縮和皮質(zhì)醇產(chǎn)生減少，這可能導(dǎo)致圍術(shù)期的腎上腺危象的發(fā)生。

2 圍術(shù)期應(yīng)用類固醇藥物的歷史背景

1949年，糖皮質(zhì)激素可的松上市并進入臨床應(yīng)用，標(biāo)志著類固醇藥物在免疫抑制治療和許多其他慢性炎癥治療的開始[3]。1952～1953年，F(xiàn)raser等[4]及Lewis等[5]分別發(fā)表案例報告，報告兩例患者術(shù)前有長期類固醇激素服用史，于術(shù)前停用，但術(shù)中出現(xiàn)頑固性低血壓，隨后患者死亡，兩例患者尸檢均顯示雙側(cè)腎上腺萎縮。這兩個患者的死因當(dāng)時歸因于急性腎上腺皮質(zhì)功能不全而出現(xiàn)的腎上腺危象。隨后長期類固醇治療的患者圍術(shù)期接受“應(yīng)激劑量”類固醇皮質(zhì)激素(正常劑量的四倍)成為當(dāng)時用來避免腎上腺危象圍術(shù)期處理標(biāo)準(zhǔn)[6]。

在“應(yīng)激劑量”類固醇激素使用一段時間后，學(xué)者們很快發(fā)現(xiàn)“應(yīng)激劑量”的類固醇激素治療在一些患者上是沒有必要的，并且存在一定的副作用[7]。1973年，Kehlet等[8]對73例長期口服潑尼松(5～80 mg/d)的手術(shù)患者進行研究，這些患者在術(shù)前2 d停藥并在術(shù)后3 d恢復(fù)用藥，結(jié)果顯示有18例患者出現(xiàn)圍術(shù)期低血壓，但只有3例患者出現(xiàn)皮質(zhì)醇水平降低(<15 μg/100 mL)。1997年，Glowniak等[9]研究認為，由于長期類固醇治療導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者在沒有應(yīng)激劑量的類固醇給藥的情況下不會出現(xiàn)低血壓，只需要在圍術(shù)期維持其日常的每日劑量即可。1999年，Thomason等[10]研究了20例在局部麻醉下進行牙齦增生手術(shù)的器官移植患者，所有患者在手術(shù)之前均接受皮質(zhì)類固醇治療至少6個月，手術(shù)時給予潑尼松7～9 mg/d治療，結(jié)果顯示手術(shù)前后患者的血壓和ACTH均無明顯差異，因此認為長期類固醇治療的患者在進行牙齦手術(shù)前不需要應(yīng)激劑量的類固醇治療。

Zaghiyan等[11-14]對接受手術(shù)治療的炎癥性腸病患者進行研究，根據(jù)患者圍術(shù)期類固醇藥物的用量分為高劑量組(正常劑量的4倍)、低劑量組(正常劑量的1/3)和對照組(不使用類固醇藥物)，結(jié)果顯示，低劑量組的血流動力學(xué)不穩(wěn)定發(fā)生率顯著高于高劑量組(P<0.05)，然而，大部分血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者在沒有干預(yù)，或者只需要液體復(fù)蘇或輸血的情況下就可得到緩解，只有少數(shù)患者需要血管活性藥藥治療；在副作用方面，高劑量組心動過速(心率>100 次/min)發(fā)生率高于對照組，且術(shù)中出血量多于低劑量組；而高劑量組與低劑量組直立性低血壓、腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率比較無明顯差異，因此認為為了減少高劑量類固醇相關(guān)的并發(fā)癥，接受手術(shù)治療的炎癥性腸病患者應(yīng)在圍術(shù)期使用低劑量的類固醇治療。

但是目前也仍有學(xué)者主張在圍術(shù)期使用“應(yīng)激劑量”的類固醇治療。對于原發(fā)性腎上腺功能不全和甲狀腺功能減退患者，歐洲內(nèi)分泌專家共識[15]認為：在存在重大壓力因素(大手術(shù)、嚴重創(chuàng)傷、分娩等)的情況下，氫化可的松應(yīng)靜脈內(nèi)或肌肉注射“應(yīng)激劑量”。2016年美國內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南[16]同樣支持這種意見。2016年，Tan等[17]報告一例原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全患者術(shù)中出現(xiàn)頑固性低血壓的病例，在給予擴容、血管活性藥物后未能改善，而在給予氫化可的松10 min后血壓回復(fù)正常，認為雖然最新的文獻表明應(yīng)激劑量類固醇對于繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全是不必要的，但是對于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全這種罕見的病例在進行外科手術(shù)時總是需要補充類固醇，特別是氫化可的松。

3 臨床應(yīng)用與經(jīng)驗

分析以上所訴文獻[4，5，11-14，17]的中死亡病例和一些術(shù)中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥(如頑固性低血壓等)的患者，發(fā)現(xiàn)其基本都屬于以下兩種情況之一：(1)患者存在原發(fā)性腎上腺功能不全(如艾迪生病)或者繼發(fā)于垂體/下丘腦疾病的腎上腺功能不全；(2)患者日常服用的類固醇激素劑量較大(按照潑尼松來計算相當(dāng)于>20 mg/d潑尼松的量)，并在術(shù)前2～3 d停止服用類固醇激素。而一些術(shù)中并發(fā)癥較輕的患者，其日常服用的類固醇激素劑量比較小(按照潑尼松來計算相當(dāng)于<5 mg/d潑尼松的量)，主要將類固醇藥物用于免疫調(diào)節(jié)治療為目的，在按照日常劑量用藥后術(shù)中血壓波動并不明顯，且術(shù)后并發(fā)癥相對使用“應(yīng)激劑量”的患者少[18]。日常服用類固醇激素劑量較小的患者即使在術(shù)前停藥2～3 d，也只有少部分患者出現(xiàn)術(shù)中血壓波動，且這些波動可以通過液體療法和血管活性藥物即可解決，無需其他特殊處理。對于這部分患者，有學(xué)者認為術(shù)前可以不用服用任何劑量類固醇激素，但也有學(xué)者認為無論先前治療的劑量或病程如何，所有患者均應(yīng)在術(shù)前服用常規(guī)日劑量的類固醇[19]。

為了方便管理，根據(jù)長期類固醇治療的患者的病情特點大體分為三類：(1)原發(fā)性腎上腺功能不全(如艾迪生病)，這類患者數(shù)量比較少但病情較重，圍術(shù)期應(yīng)使用“應(yīng)激劑量”類固醇激素治療，以防止術(shù)中出現(xiàn)一些致命的并發(fā)癥；(2)繼發(fā)于垂體/下丘腦疾病的腎上腺功能不全患者，此類患者可能需要在日常劑量的基礎(chǔ)上增加一定劑量的類固醇激素；(3)用于免疫調(diào)節(jié)治療目的患者(炎癥或者免疫疾病)，這部分患者只需要服用日常劑量類固醇激素而不需要額外增加劑量。

3.1 術(shù)前給藥建議 由于目前無法通過實驗室檢查結(jié)果定義“腎上腺功能抑制”[2]，因此Hicks等[20]提出了一個易于遵循的指南，根據(jù)患者每天類固醇激素潑尼松的用量來定義“腎上腺功能抑制”：(1)把每天用藥量相當(dāng)于<5 mg潑尼松的量定義為沒有腎上腺皮質(zhì)抑制的患者，在圍術(shù)期不需要額外的皮質(zhì)類固醇補充劑；(2)把相當(dāng)于每天用藥量>20 mg潑尼松的量定義為腎上腺皮質(zhì)抑制患者，圍術(shù)期應(yīng)在其日常治療方案之外進行額外類固醇皮質(zhì)激素治療；(3)把每天服用潑尼松的量在5～20 mg之間的患者定義為HPA軸功能不明確，即腎上腺皮質(zhì)是否抑制不明確患者，應(yīng)在術(shù)前進行HPA軸測試，以確定最佳管理方法。短ACTH刺激試驗是評估HPA軸及其功能完整性的首選方法，對于短ACTH刺激試驗的反應(yīng)正常的患者圍術(shù)期不需要額外類固醇激素治療；對于短效ACTH刺激試驗診斷為繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者，需要在圍術(shù)期應(yīng)用應(yīng)激劑量類固醇[21]，為預(yù)防腎上腺危象，建議根據(jù)疾病的嚴重程度或壓力源的大小調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量[2]。具體見表1。

表1 手術(shù)類型和推薦的類固醇劑量

3.2 腎上腺危象的搶救治療 術(shù)中低血壓在降低麻醉程度、液體復(fù)蘇、應(yīng)用升壓藥仍無法恢復(fù)正常血壓時，應(yīng)該高度懷疑為腎上腺危象，治療首選氫化可的松，潑尼松龍可以作為替代藥物，具體搶救方案參照2016年美國內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南[16]：(1)成人上腺危象的搶救：在第一個小時內(nèi)快速輸注1 000 mL等滲鹽水或在等滲鹽水中快速輸注5%葡萄糖，然后根據(jù)患者個體需求連續(xù)靜脈注射等滲鹽水；首日靜脈注射氫化可的松100 mg后繼續(xù)靜脈滴注200 mg氫化可的松，持續(xù)靜脈滴注24 h，第2天視情況減至100 mg/d。(2)兒童腎上腺危象的搶救：快速靜脈推注20 mL/kg 0.9%生理鹽水，休克的患兒可以在1 h內(nèi)可以重復(fù)推注，總量可以達到60 mL/kg；靜脈推注50～100 mg/m2氫化可的松，然后靜脈滴入50～100 mg/(m2·d)氫化可的松，每6 h靜脈滴入1次。

4 小 結(jié)

腎上腺功能不全的常見癥狀有低血壓、低血容量、低血糖、低鈉血癥等，類固醇激素常見的副作用有浮腫、高血壓、心功能失代償、肌肉萎縮、低鉀血癥、瘀斑、骨質(zhì)疏松、免疫系統(tǒng)抑制等。圍術(shù)期類固醇激素使用過少可導(dǎo)致腎上腺功能不全，使用過量可產(chǎn)生諸多副作用，因此，了解圍術(shù)期皮質(zhì)類固醇給藥的適應(yīng)證是至關(guān)重要的[22]。根據(jù)長期類固醇治療患者的病情特點大體分為三類：(1)沒有腎上腺皮質(zhì)抑制的患者，在圍術(shù)期不需要額外的類固醇皮質(zhì)激素補充；(2)腎上腺皮質(zhì)抑制患者，圍術(shù)期應(yīng)在其日常治療方案之外進行額外類固醇皮質(zhì)激素治療；(3)HPA軸功能不明確即腎上腺皮質(zhì)是否抑制不明確患者，應(yīng)在術(shù)前進行HPA軸測試，以確定最佳管理方法。