茶葉功能成分預(yù)防心血管疾病研究進(jìn)展

李秀平，歐陽建，周 方，黃建安,3，劉仲華,3,*

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 茶學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410128；2.國家植物功能成分利用工程技術(shù)研究中心，湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)，湖南 長沙 410128；3.植物功能成分利用省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南 長沙 410128）

茶是營養(yǎng)成分和功能成分豐富的飲品，迄今為止，國內(nèi)外對茶與健康的關(guān)系開展了大量研究。茶葉中有利于預(yù)防心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的主要功能性成分，包括茶多酚類物質(zhì)（兒茶素（tea catechins）、黃酮及黃酮醇類）、兒茶素類聚合物（茶黃素（theaflavins，TFs）、茶紅素（thearubigins，TRs）、茶褐素（t h e a b r o w n i n s，T B s）、聚酯型兒茶素（theasinensins，TSs）、烏龍茶聚合多酚（oolong tea polymerization polyphenols，OTPP））以及茶多糖（tea polysaccharide，TP）等[1-3]。醫(yī)學(xué)研究表明，胰島β細(xì)胞異常、胰島素敏感性低、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）以及糖代謝能力的降低是高血糖發(fā)生的主要機(jī)制。促進(jìn)胰腺β細(xì)胞功能的恢復(fù)、改善胰島素分泌可以起到降低血糖的作用；甘油三酯（triglyceride，TG）與總膽固醇（total cholesterol，TC）水平過高導(dǎo)致的血脂異常是CVD的常見病因[4-9]。而高血糖是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2D）的主要癥狀，大多數(shù)患者還會出現(xiàn)血脂異常，是最終發(fā)生腎病綜合征以及CVD的重要病因[10]。繼發(fā)性高脂血癥的發(fā)生主要是由于代謝系統(tǒng)的紊亂，相比單純性高血糖，高血脂與高血糖合并癥狀更易引起CVD[10-11]。

本文在整理大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)就以上功能性成分預(yù)防CVD作用的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述，總結(jié)了其他物質(zhì)如水蘇糖（stachyose tetrahydrate，ST）、大麥β-葡聚糖（barley β-glucan，BG）、二烯丙基二硫化物等與茶葉功能成分在改善CAD方面的協(xié)同作用，闡述了茶葉功能成分預(yù)防CVD的主要作用機(jī)制，并對茶葉功能成分的研究應(yīng)用進(jìn)行了展望。

1 茶多酚類物質(zhì)

茶葉中茶多酚類（tea polyphphenols，TPs）具有降血糖、降血脂功效的物質(zhì)主要包括以兒茶素為主體的黃烷醇類、以2-苯基色原酮基本結(jié)構(gòu)的黃酮類及黃酮醇類。表型兒茶素主要有表兒茶素（epicatechin，EC）、表沒食子兒茶素（epigallocatechin，EGC）、表兒茶素沒食子酸酯（epicatechin gallate，ECG）、表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）4 種，對兒茶素進(jìn)行修飾后的兒茶素衍生物在功效上更強(qiáng)，擴(kuò)展了其應(yīng)用領(lǐng)域[12]。茶葉中主要的3 種黃酮醇山柰素（kaempferol，KPF）、槲皮素、楊梅素與糖結(jié)合形成黃酮苷類也是重要作用成分。

1.1 茶多酚類物質(zhì)的降血糖作用

諸多國內(nèi)外學(xué)者通過一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13-22]與臨床研究[19,23-25]發(fā)現(xiàn)TPs或其單體成分能通過不同途徑起到降血糖的作用。其中，Butacnum等[23]通過臨床雙盲隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)了不同劑量的TPs和紅茶聚合多酚對正常受試者和糖尿病前期患者餐后血糖增量具有明顯降低作用。實(shí)驗(yàn)表明，EGCG可明顯抑制體質(zhì)量增加，降低空腹血糖以及低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平，從而認(rèn)為EGCG能夠有效抵御肥胖與高血糖[13-15,26-27]。T2D以及糖代謝紊亂性疾病治療重點(diǎn)在于減輕IR和增強(qiáng)胰島素信號傳導(dǎo)通路。Lu Gan等[14]從非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）入手，發(fā)現(xiàn)EGCG可增強(qiáng)胰島素清除和小鼠肝臟中胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）活性以及相關(guān)蛋白的表達(dá)，且具有劑量依賴性，進(jìn)而認(rèn)為IDE可能是治療NAFLD的藥物靶點(diǎn)。

減少葡萄糖攝取是預(yù)防和治療高血糖的另一方法。Liu Jie[16]和Tenore[28]等發(fā)現(xiàn)食用高直鏈淀粉的小鼠餐后血糖濃度低且峰值明顯延遲，TPs與直鏈淀粉可能具有相互作用，能夠減少葡萄糖的吸收。IR的降低可能與抑制炎癥有關(guān)[17]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)了富含EC食品可通過減少內(nèi)臟脂肪組織炎癥來減輕相關(guān)IR，并且表明EC通過減輕脂肪細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）和核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）（致炎信號通路）活化起到抗炎效果[18]。EC還具有與2,3-二羥基苯甲酸（2,3-dihydroxybenzoic acid，DHBA）相同的功效，能夠控制葡萄糖吸收和降低磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）的水平來達(dá)到調(diào)節(jié)腎臟葡萄糖穩(wěn)態(tài)，并且激活大鼠腎細(xì)胞中的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）途徑增強(qiáng)胰島素信號傳導(dǎo)[19]。

大樣本跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，在一定量范圍內(nèi)黃酮及黃酮醇類長期攝取量每增加2.5 倍，T2D發(fā)生率降低26%[29]。Zhang Yanling等[30]觀察到KPF與胰島β細(xì)胞株共育能抑制凋亡信號胱天蛋白酶-3（caspase-3，CASP3）的活化，PI3K特異性抑制劑研究表明KPF的抗細(xì)胞凋亡依賴于PI3K/AKT和c-AMP/PKA途徑。而灌胃KPF（50 mg/（kg mb·d））則降低了小鼠丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PCase）活性、下調(diào)糖異生過程，且高劑量KPF顯著降低了糖尿病大鼠血糖水平（P＜0.05），并上調(diào)胰島素敏感性[31-32]。此外，Luo Cheng等[32]首次證實(shí)KPF與阿司匹林具相似效果，可能通過抑制肝臟IKKβ（催化亞基）/NF-κB信號來控制NF-κB/P65的核酸蛋白水平，達(dá)到調(diào)節(jié)肝臟炎癥并治療糖尿病大鼠的作用。另外，二氫楊梅素能激活腺苷酸活化蛋白激酶-過氧化物輔激活因子1α去乙?；?（AMPK-PGC-1α Sirt3）信號通路，上調(diào)胰島素信號傳導(dǎo)以及骨骼肌胰島素敏感性[31]。以上研究表明茶葉中存在的黃酮醇類可通過上調(diào)胰島β細(xì)胞活性、增強(qiáng)胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素信號傳導(dǎo)和抗炎等機(jī)制來控制血糖。

1.2 茶多酚類物質(zhì)的降血脂作用

基礎(chǔ)研究表明，兒茶素能有效下調(diào)TG、TC和LDL含量[13-14,17,26,28,33-36]。長時(shí)間高水平的游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）是導(dǎo)致高脂血癥的直接因素，并對胰島β細(xì)胞功能有一定負(fù)作用。TPs中EGC、EGCG可通過直接抑制脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)AS）活性或通過PI3K-AKT信號傳導(dǎo)下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ）和FAS表達(dá)水平達(dá)到減少TG的效果[33,37-38]。另外，Ge Hu等[39]研究表明，ECG和EGCG能通過下調(diào)甲羥戊酸途徑中的3 種酶（甲羥戊酸激酶（mevalonate kinase，MVK）、甲羥戊酸5-焦磷酸脫羧酶（mevalonate 5-diphosphate decarboxylase，MDD）和焦磷酸法尼酯合成酶（farnesyl pyrophosphate synthetase，F(xiàn)PPS））的活性來抑制膽固醇合成。

臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了持續(xù)攝入含有高水平兒茶素的綠茶能顯著降低體脂含量、體質(zhì)量和LDL氧化能力，減少CVD患病風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。受試者在補(bǔ)充紅茶（含有高水平的沒食子酸衍生物（50.0±0.4）mg/L、黃烷-3-醇（42±2）mg/L、黃酮醇（32±1）mg/L和TFs（90±1）mg/L）84 d后發(fā)現(xiàn)空腹血糖（18.4%）和甘油三酯（35.8%）水平明顯下降（P＜0.001）[24]。

黃酮類化合物與EGCG等具有相似的降血脂作用。通過模擬人體腸道吸收環(huán)境發(fā)現(xiàn)，槲皮素和EGCG對抑制膽固醇酯酶有良好的效果，而對于降低膽固醇在膠束中的溶解度來說，EGCG和苦瓜素的作用最佳[40]。Lee等[41]實(shí)驗(yàn)表明，KPF降低TG積累具有劑量以及時(shí)間依賴性，這與KPF可能與過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptors α，PPARα）結(jié)合刺激FA氧化信號傳導(dǎo)有關(guān)。

1.3 茶多酚類物質(zhì)的腸道調(diào)節(jié)作用

腸道微生物的組成與機(jī)體糖脂代謝有密切聯(lián)系，TPs可通過平衡腸道微生物群來調(diào)節(jié)糖脂代謝。TPs或其單體EGCG能夠調(diào)節(jié)高糖脂飲食后腸道微生物群的豐富度、多樣性及穩(wěn)定性，并且降低腸胃膽汁酸含量，增加膽固醇和脂質(zhì)的排泄，對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖具有顯著抑制作用[21,26,42]。實(shí)驗(yàn)表明，TPs通過增加擬桿菌門的相對豐度和降低厚壁菌門的相對豐度或降低厚壁菌門與擬桿菌門的比值（F/B）來調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)鼠盲腸微生物群的組成并提高盲腸微生物多樣性[38,43-44]。而Xia Yun等[43]使用16S rRNA高通量測序發(fā)現(xiàn)TPs可能通過刺激II型分泌系統(tǒng)（type II secretion system，T2SS）、T3SS、延伸因子（elongation factors，EF）、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPD）的表達(dá)促進(jìn)了嗜黏蛋白阿克曼氏菌的生長并且改變了大鼠盲腸菌群構(gòu)成（P＜0.05）。然而，臨床實(shí)驗(yàn)通過對志愿者12 周的研究認(rèn)為綠茶對人腸道微生物組成沒有顯著影響[45]，但也有研究表明飲用綠茶2 周改變了志愿者口腔和腸道微生物群[46]，這可能與時(shí)間及環(huán)境條件有關(guān)，在無惡性干擾下機(jī)體調(diào)節(jié)腸道菌群至初態(tài)或穩(wěn)態(tài)，還需進(jìn)一步進(jìn)行對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

1.4 茶多酚類物質(zhì)的肝保護(hù)及預(yù)防AS作用

肝臟作為人體最重要的代謝和解毒器官，時(shí)刻參與糖脂代謝。綠茶多酚或單體(-)-表沒食子兒茶素3-O-甲基沒食子酸酯（(-)-epigallocatechin-3’-O-methylether gallate，EGCG3’’Me）、二氫楊梅素能顯著下調(diào)谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，并上調(diào)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，起到肝臟保護(hù)的作用[42,47-51]。通過對NAFLD患者臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兒茶素及其單體EGCG能改善ALT及8-異前列烷水平[52]。EGCG在對抗肝臟組織脂質(zhì)過氧化和炎癥以及改善脂肪變性、小葉炎癥及肝臟氣球樣變等方面都具有劑量依賴性[13,52-54]。

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是CVD最常見病因，預(yù)防血管內(nèi)皮功能障礙和改善平滑肌細(xì)胞功能可有效保護(hù)血管內(nèi)環(huán)境，大幅減少CVD的發(fā)生[55-60]。Yin Jianguo[55]和Liu Shumin[56]等認(rèn)為EGCG通過Jagged-1（通路關(guān)鍵效應(yīng)蛋白）/Notch信號（調(diào)節(jié)細(xì)胞生長信號通路）傳導(dǎo)途徑保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）免受氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙，并可通過調(diào)節(jié)線粒體細(xì)胞凋亡和PI3K/AKT/eNOS信號傳導(dǎo)途徑來預(yù)防同型半胱氨酸誘導(dǎo)的HUVECs凋亡。有研究認(rèn)為TPs能夠明顯抑制人體血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）遷移與增殖[61]。黃酮醇的抗AS活性強(qiáng)于黃烷酮和黃酮，但KPF、槲皮素和楊梅素都可通過抗炎、抑制LDL氧化方面保護(hù)肝臟，增強(qiáng)肝臟活力[31,57,61]。

2 兒茶素類聚合物

2.1 兒茶素類聚合物的降血糖作用

研究發(fā)現(xiàn)茶葉加工過程形成的色素對高血糖血脂具有調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明TFs和TBs有降血糖作用[27,62-65]，而TFs在蔗糖負(fù)荷實(shí)驗(yàn)中能明顯抑制小鼠血糖水平升高[62]。胰島素是影響血糖水平變化的重要因素，基于TFs的保健飲料能降低大鼠血清膽固醇、LDL和TG濃度，而含有TFs和TRs的飲料也能最大程度降低血糖濃度和增加胰島素濃度[63]。Tong Tuantuan等[64]對棕櫚酸（palmitic acid，PA）誘導(dǎo)具有胰島素抵抗的HepG2細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，TFs能夠逆轉(zhuǎn)PA對HepG2細(xì)胞攝取2-(N-7-硝基-2,1,3-苯并噁二唑-4-氨基)-2-脫氧-D-葡萄糖的抑制作用（P＜0.05），并通過胰島素受體底物1/AKT/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporters 4，GLUT4）途徑改善PA誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞的葡萄糖攝取和胰島素敏感性。

改善機(jī)體對葡萄糖的攝取能力，可以緩解血清高血糖狀態(tài)。Qiu Ju等[65]首次發(fā)現(xiàn)50 μmol/L的聚酯型兒茶素A（theasinesin A，TSA）和聚酯型兒茶素B相當(dāng)于1 μmol/L胰島素能促進(jìn)大鼠骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖，揭示了TSs通過激活鈣調(diào)素激酶（calcium/calmodulin kinase kinase，CAMKK）介導(dǎo)的AMPK磷酸化信號通路刺激大鼠骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖。最近有研究表明TFs處理顯著改變了盲腸和結(jié)腸中的細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)，提示TFs對小鼠降血糖作用與調(diào)節(jié)腸道微生物群相關(guān)[66]。此外，含有大量TBs的速溶黑茶在體外對α-葡萄糖苷酶活性抑制率達(dá)81.8%，可改善餐后高血糖癥狀[27]。

2.2 兒茶素類聚合物的降血脂作用

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，長期飲茶人體TG、TC含量比較穩(wěn)定[29]。相對于兒茶素，紅茶中的TFs對FAS的抑制效果更好，能夠有效調(diào)節(jié)細(xì)胞脂質(zhì)代謝，降低細(xì)胞脂質(zhì)水平，TFs還能夠清除肝細(xì)胞脂肪堆積，增強(qiáng)肝臟脂質(zhì)代謝，起到防治高血脂的作用[67]。抑制胰脂肪酶（pancreatic lipase，PL）活性能降低腸胃對脂肪的吸收，TFs對PL活性的半抑制濃度為（1.9±0.2）μmol/L[34]，TBs對PL活性抑制率為68.6%[27]，而普洱茶TBs劑量依賴性抑制PL，半抑制濃度為25.96 mg/mL[22]。烏龍茶加工產(chǎn)生的OTPP也具降脂作用[48,68]。Toyoda-Ono等[68]以500 mg/kg mb和1 000 mg/kg mbOTPP給藥量使得實(shí)驗(yàn)小鼠血漿甘油三酯曲線下面積分別減少53%和76%，說明有效緩解了小鼠餐后高甘油三酯血癥。

2.3 兒茶素類聚合物的腸道調(diào)節(jié)作用

調(diào)控腸胃菌群多樣性與豐富性以及通過膽汁酸代謝途徑抑制膽固醇吸收是兒茶素類聚合物對腸道功能的主要調(diào)節(jié)機(jī)制。TFs、TRs和TBs能極顯著抑制高脂飲食大鼠TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高（P＜0.01），并且能夠抑制高脂飲食導(dǎo)致的腸道菌群物種豐度和菌群多樣性的降低（P＜0.05）[69-70]。另外，TFs還能與磷脂酰膽堿（phosphatidyl cholines，PC）特異性結(jié)合形成具有抵抗膽鹽消化作用的沉淀，降低膽固醇在膽固醇膠束中的溶解度能有效減少對脂肪的吸收[2]。Huang Fengjie等[71]研究發(fā)現(xiàn)TBs通過抑制膽鹽水解酶活性，增加回腸結(jié)合膽汁酸含量，從而抑制腸道法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）-成纖維細(xì)胞生長因子15/19（fibroblast growth factor 15/19，fgf15/19）信號通路，同時(shí)增強(qiáng)膽汁酸生成替代途徑相關(guān)限制酶基因的表達(dá)，產(chǎn)生肝鵝去氧膽酸，使得肝臟FXR-小異二聚體配體（small heterodimer partner，shp）信號通路和肝臟脂肪分解被激活，進(jìn)而達(dá)到降血脂的作用。而腸道菌群對于小腸FXR核受體以及肝FXR受體均有一定的調(diào)節(jié)作用，以上實(shí)驗(yàn)表明TBs可能通過腸道菌群-FXR軸調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。

2.4 兒茶素類聚合物的肝腎臟保護(hù)及預(yù)防AS作用

每日補(bǔ)充紅茶能夠增強(qiáng)肝臟抗氧化性和改善血管內(nèi)環(huán)境代謝[24]。對灌胃TFs和TBs的大鼠肝腎功能測試結(jié)果表明ALT活力和硫代巴比妥酸反應(yīng)物（thiobarbituric acid reactive substances，TBARS）值顯著降低，且胰島素水平、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）水平、血液學(xué)參數(shù)升高，其中以TFs和TBs組合處理組效果最好[72-73]。Murad等[72]建立乙酰氨基酚（acetaminophen，AP）毒性模型，發(fā)現(xiàn)茶黃素因其抗氧化性可以保護(hù)小鼠免受AP誘導(dǎo)的肝毒性與腎毒性的影響。而富含TBs的速溶黑茶其超氧自由基和羥自由基清除活性強(qiáng)于其他類黑茶，可有效保護(hù)肝臟[27]。

保護(hù)肝臟功能與預(yù)防AS有著關(guān)聯(lián)作用。Hung等[54]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)烏龍茶中的EGCG二聚體TSA可抑制肝星狀細(xì)胞生成來減弱肝纖維化改善肝功能，進(jìn)一步抑制轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）下調(diào)肝臟α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表達(dá)，緩解心臟及血管疾病。血管內(nèi)皮功能會直接影響血管內(nèi)代謝環(huán)境。TFs在大于10 mg/L時(shí)可減輕HUVECs受到同型半胱氨酸誘導(dǎo)的DNA損傷，其主要機(jī)制與抗氧化活性下調(diào)MDA水平、上調(diào)SOD以及GSH-Px活性有關(guān)[58]。血管內(nèi)皮功能指數(shù)反映了血管內(nèi)皮功能。Dagmar等[59]研究證實(shí)500 mg TFs使血管反應(yīng)性充血指數(shù)（reactive hyperemia index，RHI）（RHI＝0.19、P＝0.06）得到改善，而300 mg能顯著增加RHI（RHI＝0.28、P＝0.02）。另外，TFs處理能夠抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)蛋白IκBα和NF-κB/p65磷酸化導(dǎo)致的NF-κB活化，進(jìn)一步抑制L P S 誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)[60]。上述研究表明TFs能夠預(yù)防血管內(nèi)皮功能障礙，有效保護(hù)血管內(nèi)代謝環(huán)境，但AS的病因極為復(fù)雜[58-60]，茶葉功能成分預(yù)防AS的作用機(jī)制還有待研究。

3 茶多糖

對TP的結(jié)構(gòu)進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)其可能是一種酸性雜多糖[74]。從血糖血脂常規(guī)指標(biāo)檢測來看，TP表現(xiàn)出了顯著的降糖降脂效果[51,74-79]。TP的多樣性結(jié)構(gòu)決定了其作用機(jī)制范圍廣且復(fù)雜。

3.1 茶多糖的降血糖作用

調(diào)節(jié)胰島功能與改善IR是降低血糖的有效途徑。宋林珍等[74]采用龍井老茶葉中提取的TP對小鼠進(jìn)行灌胃實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠血糖濃度從18.98 mmol/L降至5.80 mmol/L（P＞0.05）。TP組的小鼠血糖水平呈劑量依賴性下降，對胰島β細(xì)胞以及胰島素的影響表現(xiàn)為促進(jìn)修復(fù)、增加分泌、減輕IR[74-75,80]。Li Shuqin等[75]研究表明TP可致血清胰島素水平下降，并通過參與PI3K/AKT信號通路上調(diào)關(guān)鍵蛋白PI3K、p-AKT和GLUT4，提高T2D小鼠模型的胰島素敏感性。人體消化系統(tǒng)能夠直接影響體內(nèi)血糖水平，TP通過cAMP-PKA途徑增強(qiáng)胰島素分泌，并且可抑制消化酶（α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶）活力以及調(diào)節(jié)腸道微生物群，降低葡萄糖擴(kuò)散與吸收速率，使葡萄糖被大腸中微生物群代謝為促進(jìn)健康的短鏈脂肪酸[78,80-81]。

3.2 茶多糖的降血脂作用

脂質(zhì)譜異常是T2D患者發(fā)生CVD的主要決定因素。Li Shuqin等[75]的實(shí)驗(yàn)表明800 mg/kg mbTP能夠使T2D小鼠血清TG水平接近正常。部分研究結(jié)果顯示，TP干預(yù)組與高脂組相比顯著降低了小鼠血清TC、TG和LDL-C的水平[51,75,78-79]。但也有實(shí)驗(yàn)表明TP對小鼠血清TC、TG和LDL-C無明顯影響，卻能夠大幅降低肝組織中TC和TL含量以及肝質(zhì)量，減輕肝臟脂質(zhì)積累[77,82]。茶葉活性成分在體內(nèi)代謝利用程度各不相同，TP是否能明顯改善血清脂質(zhì)指標(biāo)以及在降血脂效果上存在爭議，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)上存在多大差異尚不明確。但有研究發(fā)現(xiàn)TP增加了膳食脂肪的糞便排泄，可大幅降低脂質(zhì)的消化和吸收[77,80]。

調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)能夠加強(qiáng)脂質(zhì)代謝。茯磚茶TP可以上調(diào)肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（carnitine poalmitoyltransferase-1，CPT-1）和PPARγ，且高劑量給藥組高脂飲食小鼠的CPT-1、PPARγ、甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol-regulatory element binding proteins-1c，SREBP-1c）、FAS和肝X受體α（liver X receptor α，LXRα）水平接近正常組[82]。

3.3 茶多糖的抗氧化保護(hù)作用

抗氧化活性是TP起到保護(hù)肝臟作用的最重要原因，其作用機(jī)理主要是增強(qiáng)抗氧化物因子表達(dá)和清除自由基活性[78-79,83]。AST和ALT活性是衡量肝細(xì)胞損傷程度敏感可靠的指標(biāo)，研究表明，黃山毛峰綠茶多糖（Huangshan maofeng green tea polysaccharide，HMTP）和冬青苦丁茶多糖（Ilex Kuding tea polysaccharide，IKTP）能夠劑量依賴性（200～800 mg/kg mb）抑制血清AST和ALT活性的增加（P＜0.01），加強(qiáng)了肝臟T-SOD和GSH-Px活性[78-79]。而從茶樹葉、花和種子中分離出的TP具有超氧陰離子和羥自由基清除活性，表現(xiàn)出強(qiáng)抗氧化作用[83]。肝臟組織的病理學(xué)分析能觀察到肝臟的變化狀態(tài)。Wu Tao等[51]研究發(fā)現(xiàn)TP組的肝組織切片脂滴明顯減少甚至沒有。對給藥CCl4以及與HMTP結(jié)合的小鼠肝細(xì)胞病理學(xué)檢測結(jié)果表明：800 mg/kg mbHMTP干預(yù)能防止肝細(xì)胞壞死，甚至使肝細(xì)胞形態(tài)接近正常肝細(xì)胞，證明HMTP具有較強(qiáng)的肝臟保護(hù)作用[78]。另外，IKTP能降低主動(dòng)脈血管內(nèi)皮受到高脂飲食的損傷且具有濃度依賴性，表明IKTP能保護(hù)血管組織，緩解血管功能障礙[79]。

4 茶與天然產(chǎn)物改善CVD的協(xié)同效應(yīng)

4.1 茶葉功能成分與天然產(chǎn)物協(xié)同作用

茶葉功能成分除自身作用外，還與其他天然產(chǎn)物結(jié)合具有協(xié)同增益效應(yīng)。TPs與其他物質(zhì)組成的混合膳食能更有效改善CVD風(fēng)險(xiǎn)因素[84-86]。由白藜蘆醇、番茄紅素、兒茶素、VE和VC以及魚油的抗炎飲食混合物（anti-inflammation diet mixture，AIDM）喂養(yǎng)人C-反應(yīng)蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠和AS模型，結(jié)果表明，與安慰劑相比，AIDM使得AS發(fā)生率降低了96%，平行減少了血清淀粉樣蛋白A和ICAM-1的表達(dá)[84]。組合使用TFS、兒茶素和絞股藍(lán)皂苷，對清除肝細(xì)胞脂肪堆積具有明顯的協(xié)同作用[67]。部分物質(zhì)與茶多酚組合使用在預(yù)防相關(guān)疾病方面更有優(yōu)勢。Li Wenfeng等[86]給高果糖飲食小鼠喂養(yǎng)TPs和ST混合物，給藥混合物的小鼠脂肪質(zhì)量、脂質(zhì)譜平衡、抗氧化作用和肝保護(hù)作用效果均強(qiáng)于兩者單獨(dú)使用（P＜0.05），認(rèn)為ST增強(qiáng)了TPs的吸收與保肝效果?？扇苄陨攀忱w維BG與TPs組合在糖脂代謝和抗氧化作用方面優(yōu)于TPs或BG。病理學(xué)分析結(jié)果表明，TPs+BG與單獨(dú)使用TPs或BG相比較，在減少肝細(xì)胞空泡化和脂肪囊腫、減少局部灶性病變方面更有效。而富硒綠茶和霍吉多糖聯(lián)合使用也能明顯增強(qiáng)小鼠SOD和GSH-Px活性[76]，金絲桃苷的金露梅葉提取物與TPs在抗氧化作用同樣表現(xiàn)出了優(yōu)異的協(xié)同作用[35]。在調(diào)節(jié)代謝相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)方面，綠茶提取物（green tea extract，GTE）與其他物質(zhì)組合能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝過程中SREBP-1c和PPAR蛋白的表達(dá)，降低下游FAS水平[85,87]。

4.2 天然產(chǎn)物增強(qiáng)茶葉功能成分生物利用度

茶葉中部分功能成分在人體中的生物利用度較低，較大程度上降低了其健康功效。利用胡椒堿和含VC與木糖醇的配方可以提高兒茶素腸道攝取轉(zhuǎn)運(yùn)和利用度，并且該配方能夠顯著加加兒茶素在人體腸道中的積累[88-89]。最近，Cheng Mei等[36]將EGCG3’’Me包埋于納米球（殼聚糖（chitosan，CS）和酪蛋白磷酸肽（casein phosphopeptides，CPP）組成）中，有效改善了EGCG3’’Me活性釋放，提高其利用效率。GTE和異麥芽低聚糖（isomalto-oligosaccharides，IMOS）聯(lián)用在改善高脂飲食小鼠的口服糖耐量和胰島素敏感性指數(shù)以及血脂水平等方面比單獨(dú)給藥更有效[44]。聯(lián)用給藥可抑制高脂飲食對小鼠肝臟甘油激酶和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）表達(dá)的影響來調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝，并有效調(diào)節(jié)小鼠腸道微生物的組成，防止高脂誘導(dǎo)盲腸短鏈脂肪酸含量的減少。其他物質(zhì)通過增強(qiáng)茶葉調(diào)節(jié)腸道菌群和豐富度也能有效提高降血糖血脂作用[36,80-81,90]。

圖1 茶葉功能成分預(yù)防CVD的主要作用機(jī)制Fig. 1 Major mechanisms by which tea functional components can prevent CVD

茶葉功能成分與天然產(chǎn)物的協(xié)同作用表現(xiàn)在增強(qiáng)茶葉功能成分的利用、相互促進(jìn)吸收以及功能協(xié)同作用等方面。但是成分之間的協(xié)同作用機(jī)制尚不清楚，研究茶葉與其他物質(zhì)所產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)在開發(fā)相關(guān)功能產(chǎn)品和預(yù)防CVD方面具有廣闊前景。

歸納國內(nèi)外學(xué)者研究的茶葉功能成分通過降血糖、降血脂、預(yù)防糖尿病以及抗AS作用預(yù)防CVD的主要作用機(jī)理，匯總出主要作用機(jī)制示意圖見圖1。

5 結(jié) 語

綜上研究表明，上述茶葉功能成分在細(xì)胞、動(dòng)物以及臨床實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出了預(yù)防CVD的功效。部分成分作用機(jī)理較為復(fù)雜同時(shí)具有相似性，在降糖方面，TPs與TP主要調(diào)節(jié)PI3K/AKT途徑、cAMP/PKA途徑以及糖代謝相關(guān)酶的活性調(diào)節(jié)血糖水平，兒茶素聚合物主要參與AMPK磷酸化過程[19,30-31,64-65,75,80]。在減輕不同部位IR信號通路機(jī)制方面較為復(fù)雜且無系統(tǒng)研究。而在降脂方面，通過抑制或促進(jìn)相關(guān)脂代謝酶，或通過PI3K-AKT信號通路下調(diào)PPARγ和PPARα以及相關(guān)蛋白減少各項(xiàng)指標(biāo)[33,39,85,87]。抗氧化作用大部分則通過抑制NF-κB和Jagged-1/Notch信號通路來減輕炎癥、保護(hù)肝臟細(xì)胞以及預(yù)防血管功能障礙，從而達(dá)到改善肝功能和抗AS功效[55-56,60]。茶葉提取物還能改善腸道菌群環(huán)境，有利于調(diào)節(jié)位于腸胃的代謝通路（如膽汁酸代謝），也能改善腸胃功能對糖脂的合理吸收。

膳食干預(yù)是目前降糖降脂及預(yù)防CVD比較有效的方法。治療糖尿病、AS及CVD的藥物一般以治為主，且具有一定副作用，在預(yù)防方面沒有明顯作用。Manville等[91]最新研究表明，傳統(tǒng)降血壓藥用植物通過激活血管中鉀離子控制通道KCNQ5達(dá)到軟化血管的目的。利用其他能夠加強(qiáng)降糖降脂、預(yù)防糖尿病及AS和物質(zhì)吸收的植物成分與茶葉或上述成分產(chǎn)生協(xié)同增效作用具有較廣應(yīng)用前景。當(dāng)前茶葉與人體膳食大數(shù)據(jù)跟蹤研究較少，上述報(bào)道為研究植物成分與茶葉功能成分相互作用以及基于食物的功能性成分用于膳食和開發(fā)相關(guān)功能性產(chǎn)品提供了依據(jù)。

縱觀國內(nèi)外研究報(bào)道，茶葉功能成分在藥用機(jī)理方面的研究還處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，由于CVD發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，茶葉功能成分預(yù)防CVD作用還有待更深入的探索。首先，茶葉中許多成分的作用機(jī)制研究不完全，是功能成分還是其代謝產(chǎn)物的功效作用尚不明確。有相關(guān)研究表明TFs在小鼠體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為沒食子酸，而在人體中的主要代謝產(chǎn)物為沒食子酸和鄰苯三酚[92]。研究茶葉成分在動(dòng)物以及人代謝途徑中的變化是探究其作用機(jī)制的一個(gè)基礎(chǔ)方向。其次，茶葉功能成分之間存在著相互作用?？Х葔A、EGCG以及L-茶氨酸在對大鼠附睪精子的存活及抗氧化性方面具有協(xié)同作用[93]，EGCG在改善肝腎臟毒性、放射性保護(hù)和抑制癌細(xì)胞等方面均有報(bào)道，但高劑量EGCG對大鼠代謝功能卻有毒副作用[94]，而L-茶氨酸對EGCG毒性具有解毒作用。然而上述功能成分以及與其他天然產(chǎn)物相結(jié)合在預(yù)防CVD是否也具有協(xié)同或拮抗作用還有待研究，相互作用機(jī)制還有待探索。最后，在茶葉功能成分預(yù)防CVD的研究方面，鮮有從細(xì)胞、動(dòng)物以及臨床的系統(tǒng)性研究。上述成分在臨床實(shí)驗(yàn)方面主要為流行病學(xué)調(diào)查，鮮有代謝機(jī)制的深入探究。在確定其藥理作用及毒理性的前提下，臨床實(shí)驗(yàn)是研究茶葉功能成分藥用機(jī)制的重要基礎(chǔ)和突破方向。

目前，針對上述疾病的預(yù)防和治療是從事食品研究人員的重要方向。從茶學(xué)領(lǐng)域方面來看，調(diào)節(jié)代謝是茶葉功能成分的一個(gè)重要利用方向。各類成分之間以及與其他藥食同源成分科學(xué)組配是茶葉功能成分的應(yīng)用方向，而茶葉與其他天然物質(zhì)在實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上相結(jié)合的應(yīng)用也是一個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)。國內(nèi)外眾多文獻(xiàn)報(bào)道了天然植物辣木葉在養(yǎng)殖領(lǐng)域的應(yīng)用，作為一種天然添加劑其在促進(jìn)生育、生長以及肉質(zhì)等方面具有良好的效果。同樣，茶葉中的多種成分單體及復(fù)雜化合物在養(yǎng)殖領(lǐng)域的應(yīng)用也具有較大空間。在食品領(lǐng)域方面，茶葉功能成分不斷應(yīng)用于調(diào)味品、乳制品、飲料類以及其他休閑食品等，將茶葉功能成分融入食品領(lǐng)域也是重要發(fā)展方向。