成人阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者胰島素生長因子Ⅰ水平與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性分析

陳小玲 李賢斌 杜 靜 費 兵

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAHS)是臨床發(fā)病率較高的睡眠呼吸疾病，以夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、白天嗜睡為主要表現(xiàn)，可導(dǎo)致反復(fù)低氧血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[1-2]。胰島素生長因子Ⅰ(insulin-like growth factor Ⅰ，IGF-Ⅰ)是具有促生長作用的多肽類物質(zhì)，已經(jīng)被證實與腦癱[3]、癲癇[4]患者的認(rèn)知功能密切相關(guān)。OSAHS患者若存在持續(xù)性缺氧及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，可出現(xiàn)不同程度認(rèn)知功能損傷，但目前相關(guān)研究較少。本研究檢測不同病情OSAHS患者及正常志愿者血清中IGF-Ⅰ的水平，旨在探討IGF-Ⅰ與OSAHS具體病情相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月至2018年10月棗陽市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科確診的成人OSAHS患者118例，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)，將OSAHS患者分為輕度組(n=42、AHI每小時5～20次)、中度組(n=56、AHI每小時21～40次)、重度組(n=20、AHI每小時>40次)；另取同期在本院進(jìn)行體檢的健康成年人50例作為正常對照組。其中輕度組：男性24例、女性18例，年齡24～67歲，平均(45.37±12.95)歲；中度組：男性30例、女性26例，年齡22～69歲，平均(44.81±11.75)歲；重度組：男性11例、女性9例，年齡25～70歲，平均(46.11±13.06)歲；正常對照組：男性26例、女性24例，年齡21～69歲，平均(45.05±11.72)歲。4組研究對象上述基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)》[5]中對OSAHS的定義；②年齡≥18周歲；③首次確診OSAHS、未經(jīng)相關(guān)治療；④既往無口鼻咽喉手術(shù)史；⑤本人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并變應(yīng)性鼻炎、哮喘等疾??；②既往腦梗死、腦出血病史和/或顱腦外科手術(shù)史；③合并鼻咽部先天性解剖結(jié)構(gòu)異常；④入院前2周內(nèi)有呼吸道感染史。

1.3 IGF-Ⅰ水平檢測 OSAHS患者治療前、正常對照組志愿者入組即刻，留取其肘靜脈血標(biāo)本5.0 mL，分離得到血清標(biāo)本并采用酶聯(lián)免疫吸附法測定其中IGF-Ⅰ的水平。

1.4 睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù) 入組即刻(OSAHS患者未經(jīng)相關(guān)治療)對各組研究對象進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)檢查，檢查前24 h內(nèi)避免服用安眠藥、茶、咖啡等可能影響睡眠興奮性的物品。監(jiān)測時間是自晚10:00至早上6:30，共8.5 h。同時為確保監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性與可靠性，均由一名睡眠呼吸診療中心醫(yī)師進(jìn)行分析。記錄受試者的兩導(dǎo)腦電圖、兩導(dǎo)眼動圖，將睡眠分為Ⅰ期、Ⅱ期、慢波睡眠、快動眼睡眠(rapid eye movements，REM)，Ⅰ期、Ⅱ期及REM又合稱為快波睡眠。記錄4組研究對象的慢波睡眠次數(shù)、快波睡眠次數(shù)、入睡后覺醒次數(shù)、慢波睡眠占總睡眠百分比(慢波睡眠百分比)、快波睡眠占總睡眠百分比(快波睡眠百分比)。

1.5 認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo) 入組即刻(OSAHS患者未經(jīng)相關(guān)治療)采用簡易精神狀態(tài)評價量表(mini-mental state examination，MMSE)[6]評估各組研究對象的認(rèn)知功能，最高分30分，<27分為存在認(rèn)知功能障礙，分值越高、認(rèn)知功能越好。在進(jìn)行評估的過程中，是在PSG檢查完后的當(dāng)天上午8:00至10:00，接受檢查的人員在一間獨立且安靜的房間進(jìn)行測定。采用放射免疫法檢測各組研究對象血清標(biāo)本中神經(jīng)功能指標(biāo)的水平，包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、S100B蛋白(S100B)。

2 結(jié)果

2.1 4組研究對象IGF-Ⅰ水平比較 正常對照組、輕度組、中度組、重度組血清中IGF-Ⅰ的水平分別為(549.37±71.09)ng/mL、(471.28±73.81)ng/mL、(350.26±65.77)ng/mL、(198.04±35.83)ng/mL。4組研究對象血清IGF-Ⅰ水平的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=164.294，P<0.001)。OSAHS不同病情嚴(yán)重組患者血清中IGF-Ⅰ的水平均低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且隨病情加重、患者血清中IGF-Ⅰ的水平持續(xù)降低，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 4組研究對象睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)水平比較 OSAHS不同病情嚴(yán)重組患者慢波睡眠次數(shù)、慢波睡眠百分比的水平低于正常對照組，快波睡眠次數(shù)、入睡后覺醒次數(shù)、快波睡眠百分比的水平高于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，且輕度組、中度組、重度組患者慢波睡眠次數(shù)、慢波睡眠百分比依次遞減，快波睡眠次數(shù)、入睡后覺醒次數(shù)、快波睡眠百分比依次遞增，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 4組研究對象睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)水平比較

2.3 4組研究對象神經(jīng)功能指標(biāo)水平 OSAHS輕、中、重度3組患者M(jìn)MSE評分值均低于正常對照組，同時3組患者血清中NSE、S100B的水平均高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在MMSE評分方面，輕度組較中、重度兩組均低，并且中度組較重度組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在NSE、S100B水平方面，輕度組較中、重度組低，且中度組較重度組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組血清神經(jīng)功能指標(biāo)水平

2.4 OSAHS患者胰島素生長因子Ⅰ水平與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 經(jīng)線性相關(guān)性分析顯示，IGF-1與整體PSG各指標(biāo)均呈顯著相關(guān)。其中，IGF-1與AHI之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.633，P<0.05)。IGF-1與慢波睡眠次數(shù)、慢波睡眠百分比的水平呈正相關(guān)(r=0.412、0.388，P均<0.05)。IGF-1與快波睡眠次數(shù)、入睡后覺醒次數(shù)、快波睡眠百分比的水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.397、-0.461、-0.342，P均<0.05)。經(jīng)線性相關(guān)分析顯示，IGF-1與MMSE總分呈正相關(guān)(r=0.779，P<0.05)，與NSE、S100B水平呈負(fù)相關(guān)(r=0.511、-0.403、-0.379，P均<0.05)

3 討論

OSAHS是成人發(fā)病率最高的呼吸睡眠疾患，相關(guān)統(tǒng)計[7-8]發(fā)現(xiàn)OSAHS在65歲以上老年人群中的發(fā)病率高達(dá)42%。孫陽等[9]研究認(rèn)為，OSAHS可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙、心理健康狀況惡化，而IGF-Ⅰ與人體神經(jīng)發(fā)育及認(rèn)知功能密切相關(guān)，推測OSAHS患者中也存在IGF-Ⅰ改變。本研究結(jié)果可見，OSAHS患者血清中IGF-Ⅰ的水平較正常對照組低，且從整體而言IGF-Ⅰ水平與OSAHS病情呈負(fù)相關(guān)。

隨年齡增長，人體可出現(xiàn)生理性失眠及睡眠效率下降，OSAHS患者的睡眠結(jié)構(gòu)受到破壞更為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為睡眠連續(xù)性被破壞、慢波睡眠時間及REM時間減少[10-12]。慢波睡眠對人體精神及軀體松弛至關(guān)重要，慢波睡眠缺乏可引起腦功能損害，且慢波睡眠時間縮短程度與OSAHS病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[13]。OSAHS患者的上述睡眠結(jié)構(gòu)紊亂還可使其心率增快、血壓上升，長此以往造成心腦血管損害并引發(fā)器質(zhì)性病變[14-15]。本研究OSAHS患者的慢波睡眠次數(shù)、慢波睡眠百分比較正常對照組低，快波睡眠次數(shù)、入睡后覺醒次數(shù)、快波睡眠百分比較正常對照組高，且隨OSAHS病情加重上述睡眠結(jié)構(gòu)變化加劇。本研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清中IGF-Ⅰ水平與睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)中慢波睡眠次數(shù)、慢波睡眠百分比的水平呈正相關(guān)，與快波睡眠次數(shù)、入睡后覺醒次數(shù)、快波睡眠百分比的水平呈負(fù)相關(guān)，說明IGF-Ⅰ水平可客觀反映OSAHS患者的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂程度。對于OSAHS患者患者來說，REM期睡眠剝奪，會影響IGF-Ⅰ分泌，進(jìn)而加劇認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度。目前關(guān)于IGF-Ⅰ影響睡眠結(jié)構(gòu)的機(jī)制不明，Gomi等[16]的研究指出IGF-Ⅰ可介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、促進(jìn)人氣道基底細(xì)胞纖毛細(xì)胞分化，可能部分解釋其在OSAHS患者中的作用，但具體有待后續(xù)基礎(chǔ)研究明確。

OSAHS可致認(rèn)知功能異常已得到普遍認(rèn)可，MMSE是宏觀評估患者認(rèn)知功能的最主要量表，而NSE、S100B是目前公認(rèn)的神經(jīng)功能損傷標(biāo)志物[17-18]。本次研究中OSAHS患者M(jìn)MSE評分水平較正常對照組低，血清神經(jīng)功能損傷標(biāo)志物NSE、S100B的水平較正常對照組高，且上述改變隨OSAHS病情加重而加劇。相關(guān)性分析進(jìn)一步得出，OSAHS患者血清IGF-Ⅰ水平與MMSE評分呈正相關(guān)，與NSE、S100B水平呈負(fù)相關(guān)，說明IGF-Ⅰ水平可客觀反映OSAHS患者的認(rèn)知功能損傷程度。周圍循環(huán)系統(tǒng)中的IGF-Ⅰ可穿過血腦屏障，與腦內(nèi)主要分布在海馬及其周圍區(qū)域的IGF-Ⅰ受體結(jié)合，然后通過抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、離子通道活性調(diào)節(jié)以及糖代謝調(diào)節(jié)等機(jī)制對神經(jīng)進(jìn)行保護(hù)，因而IGF-Ⅰ與整體認(rèn)知功能呈正相關(guān)關(guān)系。因此，IGF-Ⅰ下降會促使OSAHS患者的認(rèn)知功能下降。NSE、S100B主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，均可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度和預(yù)后。當(dāng)機(jī)體組織缺血、缺氧時，存在與星形膠質(zhì)細(xì)胞中的S100B蛋白以及存在于神經(jīng)單元中的NSE獲得釋放，并透過血腦屏障分布在周圍血管，從而促使NSE、S100B的濃度增高。當(dāng)NSE、S100B水平增高時，代表腦組織損傷。這也是導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生的基礎(chǔ)。King等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ可能是腦卒中患者認(rèn)知恢復(fù)的潛在生物標(biāo)志物、Nageeb等[20]證實多發(fā)性硬化患者血IGF-Ⅰ與認(rèn)知障礙、疲勞均存在緊密聯(lián)系。但關(guān)于OSAHS中IGF-Ⅰ水平變化對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的具體機(jī)制尚未有明確定論、有待后續(xù)進(jìn)一步研究明確。

綜上所述，成人OSAHS患者的短時記憶能力受到損傷，患者血清IGF-Ⅰ水平異常降低，其可能與總體睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和總體認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。伴隨病變嚴(yán)重程度的逐漸加深，會促使認(rèn)知功能受損的范圍也逐漸增加，認(rèn)識OSAHS患者的血清IGF-Ⅰ水平與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，能夠為改善患者的睡眠質(zhì)量和認(rèn)知功能均有一定的價值。