胎齡小于34周血培養(yǎng)陰性晚發(fā)型敗血癥早產(chǎn)兒結(jié)局及其影響因素分析

趙 倩 程紫梅 趙育弘 王 楊

新生兒敗血癥是指新生兒期細(xì)菌或真菌感染所引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是威脅新生兒生命的嚴(yán)重疾病[1]。以出生后72小時(shí)為界，新生兒敗血癥可以分為早發(fā)型敗血癥和晚發(fā)型敗血癥，前者多系母體垂直感染，后者多為院內(nèi)感染或社區(qū)獲得性感染。對(duì)于住院早產(chǎn)兒而言，晚發(fā)型敗血癥的疾病負(fù)擔(dān)高于早發(fā)型敗血癥[2]。新生兒敗血癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是患兒血液或腦脊液等無(wú)菌腔隙中培養(yǎng)出致病菌(包括細(xì)菌和真菌)。但由于血培養(yǎng)陽(yáng)性率受采血量、菌落含量、使用抗菌藥物后采血和培養(yǎng)條件等因素影響，使得血培養(yǎng)結(jié)果陰性不能完全排除敗血癥[3]。若患兒血培養(yǎng)結(jié)果陰性，但具有相應(yīng)的異常臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室異常檢查結(jié)果，便可診斷為臨床敗血癥[4]，即本研究的血培養(yǎng)陰性敗血癥。臨床上血培養(yǎng)陰性敗血癥的診斷常常多于血培養(yǎng)陽(yáng)性病例，本研究擬將血培養(yǎng)陰性敗血癥患兒作為研究對(duì)象，分析胎齡小于34周早產(chǎn)兒血培養(yǎng)陰性晚發(fā)型敗血癥(late-onset sepsis，LOS)的臨床資料，探討胎齡小于34周早產(chǎn)兒血培養(yǎng)陰性LOS的臨床結(jié)局及不良結(jié)局的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年5月至2019年4月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科住院的胎齡小于34周、臨床診斷為血培養(yǎng)陰性晚發(fā)型敗血癥患兒的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重先天畸形或遺傳代謝病者；②早發(fā)型敗血癥者；③住院時(shí)間≤3 d者；④因社會(huì)因素放棄治療者；⑤診斷敗血癥前已經(jīng)診斷呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎者。

1.2 方法 研究共納入胎齡小于34周的血培養(yǎng)陰性LOS患兒159例，按照臨床轉(zhuǎn)歸分為治愈組(n=97)和不良結(jié)局組(n=62)，比較兩組新生兒一般資料、母親妊娠期情況、住院期間治療措施及住院期間疾病發(fā)生情況，探討血培養(yǎng)陰性敗血癥患兒不良臨床結(jié)局的高危因素。不良結(jié)局是指死亡或出院時(shí)存在合并癥。死亡包括：積極搶救無(wú)效院內(nèi)死亡；病情危重維持生命體征困難，家屬放棄治療后院內(nèi)死亡；病情較重家屬放棄治療，自動(dòng)出院后經(jīng)電話回訪確定已死亡。出院時(shí)存在合并癥包括：III～I(xiàn)V度腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage,IVH)、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化(periventricular leukomalacia,PVL)、III期及以上早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity,ROP)、II期以上壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)。治愈是指患兒存活且出院時(shí)無(wú)合并癥。住院期間血培養(yǎng)陰性敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年新生兒敗血癥診療方案[5]，NEC診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第4版《實(shí)用新生兒學(xué)》[6]。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 159例患兒中，孕母年齡中位數(shù)為30(27,34)歲，妊娠期高血壓48例(30.19%)，妊娠期糖尿病18例(11.32%)、胎膜早破>18 h 39例(24.53%)、產(chǎn)前抗生素43例(27.04%)、產(chǎn)前激素127例(79.87%)、小于胎齡兒 21例(13.21%)、剖宮產(chǎn)90例(56.60%)、新生兒窒息74例(46.54%)。治愈組與不良結(jié)局組相比，孕母年齡、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破>18 h、產(chǎn)前抗生素、產(chǎn)前激素、小于胎齡兒、剖宮產(chǎn)比例、新生兒窒息情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 臨床結(jié)局分析 本研究159例血培養(yǎng)陰性敗血癥患兒中，治愈組97例(61.01%)，不良結(jié)局組62例(38.99%)，其中不良結(jié)局組死亡10例，NEC15例，ROP7例，IVH7例，PVL5例，BPD22例。其中3例死亡患兒合并NEC，1例死亡患兒合并IVH。

2.3 影響血培養(yǎng)陰性LOS患兒出院時(shí)臨床結(jié)局的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，不良結(jié)局組男性、母乳喂養(yǎng)時(shí)間<1/2住院日、機(jī)械通氣>1周、重度呼吸窘迫綜合征、使用血管活性藥物、抗生素使用>3周的比例均高于治愈組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不良結(jié)局組胎齡、出生體質(zhì)量均小于治愈組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不良結(jié)局組患兒用氧總時(shí)長(zhǎng)、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、NICU住院時(shí)間均高于治愈組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響血培養(yǎng)陰性LOC患兒出院時(shí)臨床結(jié)局的單因素分析

2.4 影響血培養(yǎng)陰性LOS患兒出院時(shí)臨床結(jié)局的多因素分析 將單因素分析中有意義的變量作為自變量，包括男性(是=1，否=0)、母乳喂養(yǎng)時(shí)間<1/2住院日(是=1，否=0)、機(jī)械通氣>1周(是=1，否=0)、重度呼吸窘迫綜合征(是=1，否=0)、使用血管活性藥物(是=1，否=0)、抗生素使用>3周(是=1，否=0)、胎齡(原始值)、出生體質(zhì)量(原始值)、用氧總時(shí)長(zhǎng)(原始值)、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間(原始值)和NICU住院時(shí)間(原始值)，以臨床結(jié)局為因變量(不良結(jié)局=1，治愈=0)納入logistic回歸分析。結(jié)果顯示，母乳喂養(yǎng)時(shí)間<1/2住院日、機(jī)械通氣>1周、抗生素使用>3周是胎齡小于34周血培養(yǎng)陰性敗血癥患兒出院時(shí)不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響血培養(yǎng)陰性LOS患兒出院時(shí)結(jié)局的多因素logistic回歸分析

3 討論

新生兒敗血癥是新生兒期嚴(yán)重的感染性疾病，敗血癥與新生兒不良結(jié)局的發(fā)生密切相關(guān)。Bogavac等[7]研究表明，敗血癥在誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征過(guò)程中，炎癥因子可以攻擊未成熟肺組織、大腦及視網(wǎng)膜，增加BPD、PVL和ROP的發(fā)生。我國(guó)一項(xiàng)多中心研究[8]顯示，在胎齡小于34周早產(chǎn)兒中，血培養(yǎng)陰性LOS的不良結(jié)局發(fā)生率遠(yuǎn)高于未發(fā)生敗血癥的患兒(24.1%比9.6%)，包括死亡、BPD、PVL、III期及以上ROP，與血培養(yǎng)陽(yáng)性晚發(fā)型敗血癥較接近(24.1%比30.1%)，表明血培養(yǎng)陰性LOS可嚴(yán)重危害新生兒健康。本研究中包含死亡、IVH、PVL、III期及以上ROP、II期以上NEC、BPD的臨床不良結(jié)局發(fā)生率為38.99%，其中病死率6.29%，IVH為4.40%，PVL為3.14%，III期及III期以上ROP為4.40%，II期以上NEC為9.43%，BPD為13.84%。與朱艷萍[9]的一項(xiàng)胎齡小于 34 周早產(chǎn)兒出院前ROP發(fā)生率的橫斷面調(diào)查相比，III期及以上ROP發(fā)生率較高(4.40%比1.5%)。與陸澄秋等[10]的一項(xiàng)多中心研究相比，BPD發(fā)生率升高(13.84%比8.6%)。提示血培養(yǎng)陰性LOS可能更容易發(fā)生嚴(yán)重ROP和BPD，與Bogavac等[7]的研究一致。

母乳中含有多種免疫活性成分、寡聚糖、生長(zhǎng)因子、長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸等，對(duì)早產(chǎn)兒尚未發(fā)育成熟的器官組織有著更優(yōu)化的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和更適宜的生物學(xué)功能，早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)的益處存在量效關(guān)系，與喂養(yǎng)量和持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)[11]。研究[12-14]表明，母乳可降低LOS、NEC、BPD的發(fā)生率，從而縮短住院時(shí)間并減少住院費(fèi)用，可以降低ROP發(fā)生率及嚴(yán)重程度，還可作用于腦腸軸，改善大腦發(fā)育及減少腦炎癥損傷。本研究logistic回歸分析提示，母乳喂養(yǎng)少于1/2住院日是血培養(yǎng)陰性LOS預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究一致。

機(jī)械通氣是救治早產(chǎn)兒呼吸衰竭的重要手段，但在呼吸支持的同時(shí)也容易對(duì)早產(chǎn)兒不成熟肺組織造成氣壓傷或容量傷、增加新生兒肺炎和BPD風(fēng)險(xiǎn)等。隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，產(chǎn)前激素及預(yù)防性使用肺表面活性物質(zhì)使得新生兒呼吸系統(tǒng)的疾病譜和嚴(yán)重程度發(fā)生了很大變化，無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣的使用頻率明顯增加[15]。本研究logistic回歸分析表明，機(jī)械通氣>1周是血培養(yǎng)陰性LOS預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此臨床醫(yī)師應(yīng)熟練掌握機(jī)械通氣指征，盡量縮短機(jī)械通氣時(shí)間并選擇合適的無(wú)創(chuàng)通氣模式。

抗生素是治療新生兒敗血癥最有效的藥物，但抗生素的不規(guī)范使用不僅影響治療效果，而且會(huì)導(dǎo)致耐藥菌株增加，使抗感染治療成本急劇增加。臨床實(shí)踐中，血培養(yǎng)陰性敗血癥由于缺乏血培養(yǎng)的藥敏結(jié)果指導(dǎo)，治療上常常使用廣譜抗生素，過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的廣譜抗生素使用可導(dǎo)致菌群失調(diào)，真菌感染，甚至可能導(dǎo)致NEC[16]。研究[17]表明，5 d的抗生素使用時(shí)間即足以治療血培養(yǎng)陰性敗血癥。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的多中心研究[8]中，血培養(yǎng)陰性敗血癥的使用療程中位數(shù)時(shí)間為11 d，遠(yuǎn)高于5 d，提示關(guān)于血培養(yǎng)陰性敗血癥抗生素的規(guī)范化使用需提上日程。本研究中，血培養(yǎng)陰性LOS治愈組住院期間抗生素使用>3周的比例為50.51%，不良結(jié)局組為79.03%，logistic回歸分析顯示住院期間抗生素使用>3周是血培養(yǎng)陰性LOS預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示抗生素的過(guò)度使用可能會(huì)使患兒不良臨床結(jié)局的發(fā)生率增加，NICU住院患兒規(guī)范化抗生素使用需要加強(qiáng)。

本研究提示血培養(yǎng)陰性LOS男性患兒更容易發(fā)生不良臨床結(jié)局，與莊嚴(yán)等[18]關(guān)于超早產(chǎn)兒出院時(shí)臨床結(jié)局的研究一致，原因可能與男性患兒更容易發(fā)生重度呼吸窘迫綜合征有關(guān)。小胎齡、低出生體質(zhì)量是許多新生兒期疾病的危險(xiǎn)因素，這類患兒多器官系統(tǒng)發(fā)育不成熟，易發(fā)生新生兒敗血癥、NEC、新生兒呼吸窘迫綜合征、ROP、BPD等多種危及生命或嚴(yán)重影響預(yù)后的疾病。本研究中，血培養(yǎng)陰性LOS預(yù)后不良組患兒胎齡更小、出生體質(zhì)量更低，預(yù)防早產(chǎn)可改善預(yù)后、減輕疾病負(fù)擔(dān)。

本研究還表明兩組患兒使用血管活性藥物、用氧總時(shí)長(zhǎng)、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用血管活性藥物改善循環(huán)是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而非改善預(yù)后的保護(hù)性因素，考慮可能和預(yù)后不良組患兒疾病本身較重有關(guān)。此外，本研究中，預(yù)后不良組患兒用氧總時(shí)長(zhǎng)更長(zhǎng)(18 d比6 d)、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間更長(zhǎng)(45 d比33 d)、NICU住院時(shí)間更長(zhǎng)(57 d比42 d)，表明預(yù)后不良組占用的醫(yī)療資源更多、家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重。

綜上所述，母乳喂養(yǎng)、縮短機(jī)械通氣時(shí)間、規(guī)范使用抗生素可能是改善血培養(yǎng)陰性敗血癥患兒預(yù)后、減輕疾病負(fù)擔(dān)的改進(jìn)措施。本研究樣本量較小，研究結(jié)果可能存在一定程度偏倚，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證上述結(jié)論。