脫氧核苷酸聯(lián)合負(fù)壓引流技術(shù)治療脛腓骨開(kāi)放性骨折的臨床有效性與安全性研究

上海復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院（201508）李旭升

上海西郊骨科醫(yī)院（200050）何云康

上海德濟(jì)醫(yī)院（200331）何韻玲 趙守康

脛腓骨開(kāi)放性骨折是臨床常見(jiàn)的一種急性損傷，骨折常合并比較嚴(yán)重的軟組織損傷，處理不當(dāng)，可能導(dǎo)致皮膚壞死、骨外露、感染甚至骨髓炎等并發(fā)癥[1]。VSD又稱創(chuàng)面減壓血供增強(qiáng)儀，廣泛應(yīng)用于難治性傷口的治療，包括急慢性，感染性傷口，是一種高效全方位引流[2]。VSD使創(chuàng)面得到有效的覆蓋和保護(hù)，起到良好的滲透和抑菌作用，減少機(jī)體組織對(duì)毒性產(chǎn)物的重吸收，降低再污染的危險(xiǎn)[3]。但VSD并不直接促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)，因此對(duì)較深的創(chuàng)腔VSD療效明顯有限，而脫氧核苷酸作為細(xì)胞增殖分裂的底物，具有多種生理功能，如促進(jìn)肉芽生長(zhǎng)，增強(qiáng)創(chuàng)面營(yíng)養(yǎng)，激活免疫功能等作用[4]。但臨床上尚未發(fā)現(xiàn)脫氧核苷酸治療開(kāi)放性骨折的臨床研究，因此我們開(kāi)展這項(xiàng)臨床試驗(yàn)試圖探索脫氧核苷酸聯(lián)合VSD對(duì)脛腓骨開(kāi)放性骨折患者的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡3～75歲，男女不限；脛腓骨開(kāi)放性骨折經(jīng)X線檢查確診；Gustilo分類為II型或III型。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙或出血傾向；具VSD禁忌癥（潰瘍或活動(dòng)性出血）；患者合并有高血壓、PAD或糖尿病等外周血管疾病。共入選72例，男性51例，女性21例, 均年齡58.9±10.3，骨折部位分布脛骨上1/3段24例，中1/3段22例，下1/3段15例，多段骨折11例。單一的脛腓骨骨折61例，合并其他復(fù)合傷11例。損傷程度根據(jù)Gustilo分類II度42例，III度30例。皮膚缺損38例，撕脫傷21例，脫套傷13例，肌腱外露21例，骨外露64例。缺損面積平均為39.2±12.7cm2。兩組伴隨感染17例，手術(shù)時(shí)間傷后平均21.6±5.8h。兩組年齡、性別、骨折損傷類型，損傷等均無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。

1.2 治療方法[5]高能量損傷患者應(yīng)首先穩(wěn)定生命體征,急診給予止血,輸血輸液等抗休克治療,首先處理危及生命的顱腦及臟器損傷,待生命體征平穩(wěn),能耐受手術(shù)時(shí)再進(jìn)行手術(shù)。

①合并血管損傷,一期徹底清創(chuàng),清除異物及失活組織,去除污染嚴(yán)重的游離小骨塊,盡量保護(hù)骨折部位的血供，重點(diǎn)探查脛前、脛后血管，以及脛神經(jīng)和腓神經(jīng)損傷情況，有損傷的給予修復(fù)，需行組織瓣游離修復(fù)者標(biāo)記與組織瓣吻接的血管。

②合并大面積皮膚軟組織撕脫傷、脫套傷或傷口污染嚴(yán)重的患者一期徹底清除創(chuàng)面的壞死組織和異物，消滅死腔，徹底止血。 修剪脫套皮膚的皮下脂肪組織，保留真皮下血管網(wǎng)，制成中厚皮片，篩網(wǎng)樣置孔后返植，按創(chuàng)面大小和形狀串并聯(lián)封閉負(fù)壓護(hù)創(chuàng)材料。采用裘華德的系膜法，封閉創(chuàng)面，根據(jù)術(shù)前細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)選用敏感抗生素，必要時(shí)可創(chuàng)面內(nèi)置管沖洗。

治療組36例，根據(jù)創(chuàng)腔大小，分別在清創(chuàng)術(shù)、手術(shù)中時(shí)給予脫氧核苷酸1～5支沖洗創(chuàng)腔，術(shù)后采用VSD治療及皮瓣轉(zhuǎn)移，同時(shí)采用DNA200mg/d，溶于100ml0.9%NS，同時(shí)聯(lián)合AA及脂肪乳靜脈滴注，術(shù)連續(xù)治療30d。對(duì)照組36例給予生理鹽水處理及AA及脂肪乳滴注。兩組同時(shí)給予抗感染、消腫、抗靜脈血栓、營(yíng)養(yǎng)支持治療治療。

1.3 評(píng)價(jià)終點(diǎn)[6]隨訪24周，評(píng)價(jià)指標(biāo)包含：①創(chuàng)面愈合情況：創(chuàng)面完全愈合時(shí)間，皮片成活面積，即成活面積/總移植面積；骨折愈合時(shí)間：以X線檢測(cè)顯示為骨折愈合為標(biāo)準(zhǔn)。②創(chuàng)面并發(fā)癥：中重度感染（中重度感染的標(biāo)準(zhǔn)為：創(chuàng)周及創(chuàng)面底部可見(jiàn)黃、綠色濃性分泌物）、延遲愈合發(fā)生率（創(chuàng)面超過(guò)30d不愈合或骨折超過(guò)80d不愈合）；術(shù)后7d水腫、疼痛評(píng)分評(píng)分（評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：1分不明顯，2分輕度，3分中度，4分重度）。③不良反應(yīng)：記錄治療過(guò)程可能與rh-aFGF有關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS8.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，計(jì)量資料采用χ±SD表示。基線采用方差分析，方差齊性采用χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)。方差不齊則采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法。采用雙側(cè)檢驗(yàn)方法，以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 研究結(jié)果

2.1 創(chuàng)面愈合指標(biāo) 治療組創(chuàng)面完全愈合時(shí)間，骨折愈合時(shí)間（d），皮片成活面積（%）分別為27.2±13.1，55.4±17.4，99.2±1.2%。對(duì)照組分別為34.7±12.3，62.2±18.7，92.6±3.6%。兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見(jiàn)附表1。

附表1 兩組臨床療效比較（%）

2.2 創(chuàng)面并發(fā)癥 治療組水腫評(píng)分、疼痛評(píng)分、中重度感染，延遲愈合發(fā)生率分別為2.2±0.4、2.1±0.4，5.6%、2.8%。對(duì)照組分別為3.8±0.4，3.7±0.2，30.6%，19.4%。兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見(jiàn)附表2。

附表2 兩創(chuàng)面并發(fā)癥發(fā)生情況比較

2.3 不良反應(yīng) 兩組治療過(guò)程中均未明顯發(fā)生不良反應(yīng)。采用rh-aFGF治療組7例發(fā)生輕度，均為輕度，均無(wú)需處理，其余肝、腎、心功能治療前后無(wú)明顯改變，對(duì)照組0例發(fā)生發(fā)熱。

3 討論

臨床上，脛腓骨開(kāi)放性骨折的治療原則是盡早徹底清創(chuàng)，閉合傷口，防止感染，良好復(fù)位和固定，固定時(shí)盡可能減少對(duì)骨折端血循環(huán)的破壞[7]。目前處理方式往往是外固定手術(shù)，術(shù)后負(fù)壓引流、引流后給予皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)皮膚缺損。使用外固定架治療嚴(yán)重的脛腓骨開(kāi)放性骨折具有以下優(yōu)點(diǎn)[8]：

①不需要?jiǎng)冸x骨膜，對(duì)軟組織損傷和干擾較小，符合微創(chuàng)原理，有利于骨折愈合；②螺釘固定于正常軟組織覆蓋的骨干端，減少了開(kāi)放性骨折內(nèi)固定異物感染機(jī)會(huì)；③骨折端固定牢固，操作簡(jiǎn)便，易于傷口的處理，其穩(wěn)定性可以通過(guò)使用的方法不同進(jìn)行調(diào)節(jié)，是治療Ⅱ型小腿開(kāi)放性骨折的首選方法。

高能量創(chuàng)傷易導(dǎo)致皮膚軟組織脫套，缺損，傷口污染嚴(yán)重。封閉負(fù)壓引流技術(shù)具有充分引流，控制感染，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)，改善創(chuàng)面條件，縮短治療周期，減少醫(yī)務(wù)人員勞動(dòng)量等優(yōu)點(diǎn)[9][10][11]。但VSD的應(yīng)用依然不能直接促進(jìn)肉芽組織的生長(zhǎng)，改善創(chuàng)面的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。因此，促進(jìn)肉芽生長(zhǎng)，改善創(chuàng)面營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，預(yù)防創(chuàng)面的感染尤其重要。脫氧核苷酸鈉注射液組成成分為脫氧核糖胞嘧啶核苷酸(CMP)、脫氧核糖腺嘌呤核苷酸(AMP)、脫氧核糖胸腺嘧啶核苷酸(TMP)、脫氧核糖鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(GMP)，是具有遺傳特性的化學(xué)物質(zhì),與蛋白相結(jié)合成核蛋白,為生物體的基本物質(zhì)。研究證實(shí)，具有三個(gè)方面的藥理作用：

①激活人體免疫功能，刺激外周淋巴細(xì)胞增值，促進(jìn)IL-2及內(nèi)源性IFN合成釋放，同時(shí)刺激吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的殺傷活性，因此可增加微生物清除。②促進(jìn)DNA復(fù)制，RNA轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)氨基酸合成蛋白質(zhì)，因此有可能提高白蛋白、總蛋白水平。③脫氧核苷酸具有刺激受損組織細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)細(xì)胞新生，可為創(chuàng)傷組織提供細(xì)胞增殖的原料，加快創(chuàng)傷組織的愈合。本研究結(jié)果顯示，治療組創(chuàng)面完全愈合時(shí)間，骨折愈合時(shí)間（d），皮片成活面積（%）分別為27.2±13.1，55.4±17.4，99.2±1.2%。對(duì)照組分別為34.7±12.3，62.2±18.7，92.6±3.6%。兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。可能與rh-aFGF促進(jìn)骨細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、促進(jìn)真皮、肌肉、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)。

另外治療組水腫評(píng)分、疼痛評(píng)分、中重度感染，延遲愈合發(fā)生率分別為2.2±0.4，2.1±0.4，5.6%，2.8%。對(duì)照組分別為3.8±0.4，3.7±0.2，30.6%，19.4%。兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）?？赡芘crh-aFGF增強(qiáng)創(chuàng)面營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，促進(jìn)創(chuàng)面蛋白質(zhì)等大分子的合成，激活局部免疫有關(guān)。治療過(guò)程中脫氧核苷酸主要的不良反應(yīng)僅為輕度發(fā)熱。因而應(yīng)用過(guò)程較為安全。因此，醫(yī)學(xué)臨床上，脫氧核苷酸在開(kāi)放性骨折患者的應(yīng)用價(jià)值主要包括：

①促進(jìn)創(chuàng)傷組織細(xì)胞的增殖新生，加速創(chuàng)面的愈合及骨折的愈合。②脫氧核苷酸改善創(chuàng)面營(yíng)養(yǎng)，激活局部免疫功能，預(yù)防中重度感染的發(fā)生。因此脫氧核苷酸與負(fù)壓引流聯(lián)合治療可能是脛腓骨開(kāi)放性骨折術(shù)較為有效的治療方案。