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    原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量的影響分析

    2020-11-26 19:59:07于來蔓
    商品與質(zhì)量 2020年1期
    關(guān)鍵詞:原料藥產(chǎn)地雜質(zhì)

    于來蔓

    山東齊都藥業(yè)有限公司 山東淄博 255400

    藥品質(zhì)量是指為了滿足藥品的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性而制定的藥品的成分、含量、化學(xué)或生物學(xué)特性的程度。產(chǎn)品質(zhì)量是在科學(xué)合理的設(shè)計基礎(chǔ)上,通過所需的材料和生產(chǎn)過程控制管理來實(shí)現(xiàn)的。原料藥是一種物質(zhì)或多種物質(zhì)的混合物,在制藥過程中使用時,成為藥物的活性成分,只能加工。Api主要用于制備各種制劑,主要包括片劑、注射劑、栓劑、散劑、酊劑、膠囊劑等??諝馕廴局笖?shù)影響產(chǎn)品的生命周期,包括產(chǎn)品開發(fā)、產(chǎn)品/技術(shù)轉(zhuǎn)讓、商業(yè)生產(chǎn)、市場研究,甚至產(chǎn)品退市。

    1 原料藥產(chǎn)地變更研究評價的思路

    1.1 有合理證明性文件

    如果藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地發(fā)生變化,必須獲得藥品持證商或生產(chǎn)商所在地區(qū)藥品主管部門的批準(zhǔn),另外新產(chǎn)地生產(chǎn)出的原料藥應(yīng)獲得當(dāng)?shù)貒沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局的GMP認(rèn)證[1]。

    1.2 原料藥供應(yīng)商的選擇

    不同原料藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)出的藥品質(zhì)量必定存在一定的差距,因此在選擇原料藥供應(yīng)商之前,應(yīng)該對它們生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量進(jìn)行檢測、比較,選擇質(zhì)量符合藥品生產(chǎn)需求的原料藥進(jìn)行研究。其中一個合理的手段就是進(jìn)行供應(yīng)商審計檢查,通過對原料藥供應(yīng)商進(jìn)行審計能夠更好的保證原料藥供應(yīng)商的可靠性以及整個生產(chǎn)管理過程的合理有效性。供應(yīng)商審計應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注以下幾個方面:

    (1)質(zhì)量管理系統(tǒng)。

    (2)供應(yīng)商的設(shè)備設(shè)施。

    (3)原料藥的生產(chǎn)和管理。

    (4)標(biāo)簽系統(tǒng)等。

    1.3 全面評估原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量的影響

    不同的生產(chǎn)企業(yè)必然擁有不同的藥品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備,

    即便使用相同的設(shè)備和工藝,其生產(chǎn)過程中使用的中間體、試劑以及工藝參數(shù)等也很難完全一致,因此原料藥產(chǎn)地發(fā)生更改一定會對藥品的生產(chǎn)形成不同程度的影響,需要進(jìn)行仔細(xì)、嚴(yán)密的試驗(yàn)對產(chǎn)地變更引起的藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控程度進(jìn)行分析。其中研究工作中,需要重點(diǎn)關(guān)注的是原料藥產(chǎn)地發(fā)生變化后其自身理化性質(zhì)是否發(fā)生改變,例如原料藥密度、水分含量、晶型的變化;另外對于緩釋制劑、透皮制劑等特殊類型的藥物制劑,還應(yīng)該注意新原料藥對藥物制劑的適用性。

    2 原料藥產(chǎn)地變化對藥品質(zhì)量的影響

    2.1 對藥品雜質(zhì)控制的影響

    2.1.1 原料藥雜質(zhì)的分類和來源

    原料藥中含有的雜質(zhì)從性質(zhì)上進(jìn)行劃分主要可以分為三類,即有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。其中有機(jī)雜質(zhì)指的是原料藥在制備過程中摻入的雜質(zhì)以及其在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的降解物。殘留溶劑指在原料藥生產(chǎn)時沒有完全使用及揮發(fā)的有機(jī)化合物。以上雜質(zhì)類型中的無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑在生產(chǎn)過后儲存階段就很難再引入,因此本文主要對有機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行分析和研究[2]。

    2.1.2 原料藥中雜質(zhì)對藥品質(zhì)量的影響

    原料藥產(chǎn)地發(fā)生改變后,藥品中的有機(jī)雜質(zhì)也會發(fā)生一定的變化,因此是否能夠?qū)τ袡C(jī)雜質(zhì)進(jìn)行合理有效的控制,對藥品質(zhì)量有著重要的影響。一般來說,不同雜質(zhì)對紫外線和可見光的吸收能力有所不同,且很多外界因素都會對檢測結(jié)果產(chǎn)生影響,因此當(dāng)原料藥產(chǎn)地發(fā)生變化,如果仍然按以前的檢測方法進(jìn)行檢測,藥品中雜質(zhì)的分離度較低,很難保證檢測的質(zhì)量,如果單純的從圖譜上觀察,可能圖譜中顯示雜質(zhì)數(shù)量比以前少了,但實(shí)際上并不等同于藥品的質(zhì)量比以前的更高了,而是可能存在多個組分沒有進(jìn)行有效的分離。另外,藥品中含有雜質(zhì)的多少還對藥品制劑的穩(wěn)定性和臨床使用效果有密切的關(guān)系,特別是如果藥品中含有基因毒性雜質(zhì),甚至?xí)l(fā)患者癌變、畸形和基因突變。因此當(dāng)原料藥產(chǎn)地發(fā)生變化后,其內(nèi)部雜質(zhì)種類的檢測和含量的測定缺乏準(zhǔn)確性和專屬性,因此導(dǎo)致藥品使用該種原料藥存在一定的質(zhì)量風(fēng)險。

    2.1.3 對藥品溶出行為的影響

    不同原料藥企業(yè)進(jìn)行藥物合成時,均采用將原料藥溶解到適當(dāng)溶劑中進(jìn)而通過結(jié)晶和沉淀的方法進(jìn)行提純,這一操作過程的效果取決于原料藥的物理性質(zhì),例如原料藥的粒度粗細(xì)、密度、形態(tài)、流動性等。而對于口服固體藥物來說,藥物的溶出行為受到原料藥粒徑大小的影響,藥物的療效與藥物的吸收度息息相關(guān),如果藥物的溶出速度或者釋放速度不適宜,就會直接影響其在人體中被吸收的效果,進(jìn)而影響藥物療效,甚至使人們出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。

    3 結(jié)語

    在進(jìn)行開發(fā)藥品的整個環(huán)節(jié)中,必須要嚴(yán)格對原料藥進(jìn)行有效的選擇,并且還要對于其生產(chǎn)工藝以及產(chǎn)地還有是否具有穩(wěn)定性要實(shí)地的進(jìn)行考察。但是一般在實(shí)際的生產(chǎn)過程中,經(jīng)常會發(fā)生原料藥變更的情況。主要發(fā)生的原因不僅來自于內(nèi)在,外在也有許多的因素。一般內(nèi)在原因就是產(chǎn)能以及成本等。企業(yè)在決定是否變更時,除了要考慮藥品生產(chǎn)制造成本外,更應(yīng)該充分考慮藥品的質(zhì)量和療效。如果原料藥產(chǎn)地變更可能對藥劑質(zhì)量產(chǎn)生不良影響時,藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該技術(shù)與原料藥供貨企業(yè)進(jìn)行溝通,對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行提升,保證藥品質(zhì)量前后一致性。另外,各地不良反應(yīng)監(jiān)測中心應(yīng)該加大對原料藥產(chǎn)地發(fā)生改變藥品的抽查力度,從根本上促進(jìn)制藥企業(yè)維護(hù)藥品的質(zhì)量。

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