micorRNA在胃癌中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

王艷 黃琳璐 馬惠鳳

【摘要】micorRNA（miRNA）屬于一類自然進(jìn)化過程中具有高度保守性的非編碼內(nèi)源小RNA。其能夠參與到基因的調(diào)控和表達(dá)過程之中，擁有著時(shí)序性、保守性與組織特異性的特點(diǎn)。其在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展時(shí)起到了相當(dāng)重要的作用。結(jié)合實(shí)際情況，本文全面探究BiRN幾于胃癌疾病中作用機(jī)制進(jìn)展情況，旨意為相關(guān)人員的研究工作提供參考文獻(xiàn)。

【關(guān)鍵詞】胃癌;微小RNA;致病機(jī)制

胃癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一。2019年我國(guó)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)表明，胃癌的發(fā)病率和死亡率分別位于所有腫瘤的第二和第三位。雖說當(dāng)前我國(guó)醫(yī)學(xué)技術(shù)有所發(fā)展，但即便如此，胃部惡性腫瘤的總體療效仍差強(qiáng)人意。作為一種小RNA，miRNA能夠相對(duì)特異性的針對(duì)胃部惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展加以調(diào)控，進(jìn)而為胃癌的診療提供科學(xué)性強(qiáng)的理論依據(jù)和方法。現(xiàn)如今，胃癌的診斷和治療其成為了臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)話題。結(jié)合實(shí)際情況，本文探討miRNA在胃癌方面的研究進(jìn)展詳情?，F(xiàn)整理報(bào)告如下。

1.關(guān)于miRNA的簡(jiǎn)要介紹

在上世紀(jì)90年代初，首個(gè)miRNA被國(guó)外學(xué)者所發(fā)現(xiàn)。在此之后，更多的miRNA被發(fā)現(xiàn)和研究。截止到當(dāng)前，于生物體內(nèi)被報(bào)導(dǎo)的miRNA達(dá)到8000余類，其中人類約有5000余類。

相關(guān)報(bào)道證實(shí)：大約有30%的基因蛋白表達(dá)會(huì)受到miRNA調(diào)控。臨床發(fā)現(xiàn)miRNA會(huì)參與到機(jī)體內(nèi)多類病理、生理改變過程之中。另外，其也參與到惡性與良性腫瘤的發(fā)生發(fā)展之內(nèi)。進(jìn)而起到了促癌基因抑或者抑癌基因的效用。

2.miRNA生物學(xué)特點(diǎn)

miRNA的生物學(xué)特點(diǎn)包含以下幾項(xiàng)：

（1）微小RNA的表達(dá)具備了組織特異性和時(shí)間特異性的雙重特征。也就是說相同的miRNA于一個(gè)生物體中各個(gè)發(fā)育腸{）段或者不同的組織部位之內(nèi)，其自身的表達(dá)譜可能存在差異。正是由于存在此類差異性，也從側(cè)面證實(shí)了組織細(xì)胞在進(jìn)行一些功能中的特異性，表明miRNA對(duì)于基因調(diào)控具備了廣泛性和復(fù)雜性的特點(diǎn)。

（2）單一一個(gè)miRNA能夠在同期內(nèi)參與到多個(gè)靶基因調(diào)控之中。另外也會(huì)參與到多個(gè)病理或者生理過程之內(nèi)。不同種類的miRNA于作用和功能方面可能會(huì)發(fā)生重疊。

（3）miRNA序列并不存在開放閱讀框架，無法完整的表達(dá)出蛋白質(zhì)。

（4）在多個(gè)物種內(nèi)的miRNA核酸序列具備了相當(dāng)高的進(jìn)化保守性。比如說let-7RNA。這種miRNA一般廣泛性的存在于雙面對(duì)側(cè)生物體之內(nèi)。

3.miRNA調(diào)控胃部惡性腫瘤發(fā)生以及發(fā)展的相關(guān)機(jī)制

3.1 微小RNA參與到胃部腫瘤至胞轉(zhuǎn)移和侵襲方面

癌細(xì)胞的典型生物學(xué)特性為轉(zhuǎn)移與侵襲。當(dāng)前研究指出：癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移先期信號(hào)為：其從原位癌組織內(nèi)脫離降解基底膜。值得說明的是，在癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲時(shí)，E-鈣粘素和基質(zhì)金屬蛋白酶起到了不可替代的作用。由此能夠看出，針對(duì)于基質(zhì)金屬蛋白酶以及E-鈣粘素發(fā)揮調(diào)節(jié)效用的miRNA，可以被日后視為判定癌癥進(jìn)展轉(zhuǎn)移的潛在性標(biāo)記物。

研究證實(shí)：抑癌基因BECK可以經(jīng)過下調(diào)MMPs表達(dá)的方式，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移以及侵潤(rùn)。有文獻(xiàn)表明：BECK為miR-21的直接性靶點(diǎn)。當(dāng)人體受到幽門螺桿菌感染以后，胃部惡性腫瘤組織以及胃部粘膜內(nèi)的miR-21表達(dá)呈現(xiàn)出上調(diào)勢(shì)態(tài)，繼而在一定程度上對(duì)RECK的表達(dá)加以抑制。這也間接性的促進(jìn)了胃部惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)。當(dāng)對(duì)miR-21進(jìn)行沉默處理之后，胃部惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲水平顯著被削弱。

EST2會(huì)對(duì)miR-196b的表達(dá)起到負(fù)向調(diào)節(jié)的效用。胃部惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的EST全面受到抑制。在這種情況之下，miR-196b表達(dá)量隨之上升，降低了E-鈣粘素的表達(dá)，加大MMP9以及MMP2表達(dá)量。在此情況下，出現(xiàn)了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。通過上述機(jī)制，針對(duì)于惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移發(fā)揮出了促進(jìn)效用。

3.2 miRNA參加到胃部惡性腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控過程中

最近幾年，諸多研究證實(shí)：有多種miRNA能夠通過相關(guān)方式調(diào)控細(xì)胞周期限速點(diǎn)中的基因轉(zhuǎn)錄過程。利用此法起到抑制蛋白合成的效用，進(jìn)而在根本上實(shí)現(xiàn)了調(diào)控細(xì)胞周期，對(duì)最終細(xì)胞增殖速率造成一定影響。

在細(xì)胞從G1期進(jìn)入到S期過程中。CDK2以及CDK4/6復(fù)合物為檢查點(diǎn)的主要調(diào)控者。以上復(fù)合物會(huì)令p130、p107以及Rb蛋白家族蛋白磷酸化。在此之后，轉(zhuǎn)錄因子E2F和pRb蛋白全面結(jié)合，繼而對(duì)G₁/S期發(fā)揮出了抑制效用。從相關(guān)功能和結(jié)構(gòu)方面來看，CKI能夠被分為P21家族以及P16家族。

有研究表明，在胃部惡性腫瘤組織之內(nèi)miR-106b-25以及miR-222-221呈現(xiàn)出了上調(diào)趨勢(shì)。與此同時(shí)針對(duì)于部分p21家族成員起到了一定的抑制效用。值得說明的是，E2F1也能夠和miR-93相互結(jié)合，進(jìn)而起到抑制p21的效用。另外，MR-93MR-166，B-251及miR-222-221都能夠加大CDK2的活性程度，進(jìn)而令G1/S過渡速率顯著增加，通過此法加速了胃部惡性腫瘤細(xì)胞的增殖。

從其它方面來看，CDK2復(fù)臺(tái)物形成會(huì)在一定程度上促進(jìn)S/G2期轉(zhuǎn)變。Cyclinb上調(diào)的原因之一在于miR-663下調(diào)。在此基礎(chǔ)上增加了SIG2的過渡速率，導(dǎo)致細(xì)胞非正常增生，誘發(fā)胃部惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展。由此能夠看出，miRNA能夠以間接或者直接性的方式對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程加以調(diào)控，最終影響到癌細(xì)胞的增殖增生。其和胃癌的發(fā)生發(fā)展有著一定關(guān)聯(lián)性。

3.3 miRNA參加到胃癌細(xì)胞凋亡過程

研究證實(shí)，miRNA針對(duì)于凋亡途徑的調(diào)控效用一般可被分為抗凋亡效用以及促凋亡效用，當(dāng)前有研究證實(shí)：miR-130b會(huì)發(fā)揮出抗凋亡效用，而miR-375以及miR-218則會(huì)發(fā)揮出促凋亡效用，表皮生長(zhǎng)因子受體能夠和ECOP實(shí)現(xiàn)配對(duì)。在這種情況之下，加大了NF一kb的活性度。如果NF-kb活性增加，會(huì)在一定程度上削弱胃部惡性腫瘤細(xì)胞針對(duì)于TNF-α誘導(dǎo)凋亡敏感度，利用上述機(jī)制體現(xiàn)出抗凋亡效用。

研究表明，miR-130b通常作用在抑癌基因RUNX3之中其為TGF-β的通路下游的轉(zhuǎn)錄因子之一。其能夠發(fā)揮出增加促凋亡蛋白Bim活性的效果。通過上述機(jī)制，引起線粒體凋亡途徑出現(xiàn)。對(duì)于胃部惡性腫瘤患者相關(guān)組織開展研究結(jié)果表明，相較于正常組織，其內(nèi)部的miR-130b表達(dá)量顯著更高。其在極大程度上對(duì)RUNX3表達(dá)加以抑制。通過此法發(fā)揮出抑制細(xì)胞凋亡的效用。

4.小結(jié)和展望

總而言之，胃癌組織內(nèi)miRNA表達(dá)異常。微小RNA的表達(dá)和惡性腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性存在一定關(guān)聯(lián)性。其在其大程度上對(duì)癌癥的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移清洗等過程造成影響。當(dāng)前，隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，具有特異性的miRNA非常有可能成為日后臨床篩查以及診斷二胃癌的特異性生物學(xué)標(biāo)記物。當(dāng)然這些還需要臨床開展多中心、大樣本實(shí)驗(yàn)研究予以論證。

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