Ehlers-Danlos綜合征合并脊柱側(cè)凸1例診治體會并文獻復(fù)習(xí)

宋慧芯 余可誼

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

Ehlers-Danlos 綜合征（Ehlers-Danlos syndrome,EDS），又稱為彈力過度性皮膚，伴皮膚和關(guān)節(jié)松弛及皮膚毛細血管破裂，是一種罕見的結(jié)締組織遺傳性疾病。常有骨骼肌肉系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，關(guān)節(jié)不穩(wěn)，脊柱畸形三聯(lián)征。根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理、遺傳學(xué)診斷，EDS可分為經(jīng)典型、皮膚彈性異常增高型、血管型、脊柱側(cè)后凸型、關(guān)節(jié)松弛型、皮膚脆弱型等13 種分型[1]。其中，脊柱側(cè)后凸型較為罕見，僅占全部類型的1%。我院收治脊柱側(cè)后凸型患者1例，行側(cè)凸矯正脊柱融合術(shù)，隨訪2年，報告如下。

1 臨床資料

患者，男，12歲，因“發(fā)現(xiàn)背部突起1年半，加重1年”入院。患者自幼全身皮膚松弛（圖1），皮膚易受傷且不易愈合，輕觸傷可致皮下出血、瘀斑，4歲才可直立行走，易摔倒。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行全脊柱正側(cè)位X線檢查提示“胸腰段脊柱后凸”。一姐有類似面容。查體正常步態(tài)，頸部不短，發(fā)際不低，正常體型。身高167.5 cm，體重66 kg?；颊咂つw松弛，彈性較差，毛發(fā)正常，無蜘蛛指趾，腕征（-）。無眉弓距增寬、高上腭，鞏膜及牙齒未見明顯異常。雙肩等高，脊柱胸腰段后凸畸形。四肢各關(guān)節(jié)活動度增大，能過度后伸，以手腕和掌指關(guān)節(jié)為著。除上述癥狀之外，無明顯關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，上肢精細動作正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體正常。

X 線片示：腰段脊柱左側(cè)凸，Cobb 角20°；胸腰段后凸，Cobb角75°，伴有T12、L1椎體楔形變（圖2）。

2 診斷與鑒別診斷

根據(jù)Eric的總結(jié)，EDS全部分型整體發(fā)病率約1/5000，而脊柱側(cè)后凸型更為罕見[2]。脊柱側(cè)后凸型EDS 患者的診斷需典型的臨床特征結(jié)合分子遺傳學(xué)檢測[3-5]。不同類型膠原合成相關(guān)基因的異常引起EDS 表型的突變，不同類型EDS 的臨床特征不同，皮膚伸展過度、關(guān)節(jié)過度活動及組織脆弱最為常見?；颊叱霈F(xiàn)一種或多種EDS特征性表現(xiàn)（關(guān)節(jié)松弛、皮膚柔軟、皮膚紫癜）的組合時，應(yīng)疑診EDS，典型的臨床表現(xiàn)還包括：先天性肌張力低下；早發(fā)的進行性脊柱側(cè)凸；廣泛性關(guān)節(jié)松弛；皮膚脆弱，鞏膜異常等；此外部分患者還會有創(chuàng)傷后萎縮性瘢痕、中動脈破裂、大動作發(fā)育延遲等表現(xiàn)。進一步的診斷依賴于分子遺傳學(xué)檢測，主要包括對PLOD-1 或FKBP14 基因的檢測，若檢測結(jié)果證據(jù)不足，可進一步利用高效液相色譜法檢測尿賴氨酰吡啶啉和羥賴氨酰吡啶啉的比例，確診患者該比例平均值為6.0（正常人群中該比例為0.2）[6]。

具體分型則需進一步的分子遺傳學(xué)檢測。2017年比利時科學(xué)家Fransiska 根據(jù)臨床表現(xiàn)和分子生物學(xué)診斷將EDS分為13種分型（表1）[1]。

圖1 術(shù)前大體像

Ⅵ型EDS 與Ⅰ型EDS 的臨床表現(xiàn)相似。但Ⅵ型還有脊柱側(cè)后凸，馬方樣體型及眼部病變等表現(xiàn)，可通過遺傳史分析及臨床檢查給予診斷。Ⅵ型EDS主要的臨床診斷指標(biāo)包括:①皮膚張性增加，通常檢查前臂掌側(cè)的皮膚張性；②瘢痕增寬萎縮，這是由傷口愈合不良及易于牽扯而導(dǎo)致；③關(guān)節(jié)過度松弛，可以累及任何關(guān)節(jié)，9個關(guān)節(jié)中至少5個有松弛才算陽性。第5指背伸＞90°（2個關(guān)節(jié)），拇指背伸接觸前臂（2個關(guān)節(jié)），肘關(guān)節(jié)過伸＞10°（2個關(guān)節(jié)），膝關(guān)節(jié)過伸＞10°（2個關(guān)節(jié)），腰部前屈能使手心接地（1個關(guān)節(jié)）[7]。本例患者根據(jù)臨床診斷標(biāo)準將其診斷為VI型EDS。

EDS 主要需與馬方綜合征（Marfan syndrome,MFS）和Loeys-Dietz 綜合征（Loeys-Dietz syndrome,LDS)這兩種遺傳型結(jié)締組織疾病做鑒別診斷。MFS是一種由FBN1 基因突變所致的常染色體顯性遺傳疾病，臨床表現(xiàn)與EDS 類似，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)松弛，也有關(guān)節(jié)活動過度和脊柱側(cè)凸等表現(xiàn)，但MFS 患者常還會有不相稱的高身材、晶狀體脫位、鴿胸和進行性主動脈擴張等表現(xiàn)，且常無明顯的皮膚異常表現(xiàn)，由此可進行區(qū)別。LDS 主要是由TGF-β通路相關(guān)基因突變導(dǎo)致，相較于EDS、LDS患者，心血管異常表現(xiàn)突出，包括主動脈瘤和其他動脈瘤及動脈夾層等，此外，也會有廣泛的動脈迂曲、眶距增寬（雙眼間距寬）、腭裂或懸雍垂裂等EDS 患者不常見癥狀[8]。結(jié)合本例患者臨床表現(xiàn)，可排除MFS和LDS，EDS診斷明確。

圖2 術(shù)前影像學(xué)資料

表1 EDS臨床分型[1]

3 治療及結(jié)果

為防止患者脊柱畸形進展，重建軀體平衡。行T12-L1、L1-L2 Ponte 截骨及T12-L1 椎間融合，T9-L4融合固定術(shù)，術(shù)中出血2000 ml，手術(shù)時間6.5 h。

術(shù)后2 年隨訪時，患者一般情況良好，無明顯不適，畸形得到有效矯正，胸彎、腰彎平衡重建，脊柱正側(cè)位X線片示脊柱內(nèi)固定位置良好，脊柱融合確實，融合遠端側(cè)凸無進展，軀干平衡，無失代償現(xiàn)象（圖3）。

4 討論

Ehlers-Danlos 綜合征是一種罕見的結(jié)締組織遺傳疾病，主要是由編碼膠原纖維的基因異常導(dǎo)致，Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原纖維均可涉及?；颊叱１憩F(xiàn)為不同程度的皮膚伸展過度、關(guān)節(jié)過度活動及組織脆性過大。目前國際上所公認的疾病名分別來自于丹麥的皮膚科醫(yī)師Ehlers 及法國的皮膚科醫(yī)師Danlos 分別在1901 年與1908 年的報道[9,10]。他們指出這些缺陷是由于結(jié)締組織異常所致，并將其命名為EDS。EDS診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，不同分型臨床表現(xiàn)有差異，遺傳方式也不同（表1）[1,11]。

EDS 罕見且診斷相對復(fù)雜，臨床工作中，確診率遠低于實際發(fā)病率。EDS 的準確診斷基于完整的病史和體格檢查，關(guān)節(jié)脫位、半脫位、疼痛，皮膚易出血、瘀傷及傷口愈合不良等癥狀均有提示意義，心血管癥狀和家族史也很重要。根據(jù)Courtney 2017 年的研究，兒童EDS患者最常見的癥狀是關(guān)節(jié)疼痛、不穩(wěn)及脊椎側(cè)凸，其中膝關(guān)節(jié)不明原因疼痛最為常見[12]。體格檢查包括對運動范圍、脊柱側(cè)凸、皮膚及鞏膜等的評估。醫(yī)師需評估患者皮膚的彈性，看是否有營養(yǎng)不良性瘢痕、條紋、重復(fù)性創(chuàng)傷、瘀傷部位的褐色變色（繼發(fā)于鐵血黃素沉積）及皮下球狀體等。關(guān)節(jié)活動度的評估主要根據(jù)Beighton 標(biāo)準（表2），最多9分，＞4分為活動過度。心血管方面的檢查主要是超聲心動圖，用以評估是否有瓣膜和血管異常，如二尖瓣脫垂、主動脈擴張。對于Beighton評分≥5且年齡≥4 歲的高活動度患者，若患者有可疑陽性家族病史，均應(yīng)考慮進行遺傳學(xué)咨詢，基因檢測也有助于對疾病進行分型。

VI型EDS是較為罕見的結(jié)締組織常染色體隱性遺傳疾病，除三聯(lián)征外，患者常伴嚴重的肌張力減低、脊柱側(cè)凸及馬方樣體型，此外，部分患者可有藍色鞏膜、骨質(zhì)疏松、椎骨骨折[13]等表現(xiàn)。該型主要是由于編碼賴氨酸羥化酶的PLOD基因突變導(dǎo)致，賴氨酸羥化酶是催化膠原蛋白形成的重要酶，廣泛分布于正常的皮膚、骨骼等組織，負責(zé)把膠原蛋白中的賴氨醛羥化成羥賴氨酸從而形成膠原蛋白的分子間交鏈，該酶功能異常直接導(dǎo)致結(jié)締組織中膠原含量及結(jié)構(gòu)異常，引起上述諸多臨床癥狀。值得注意的是，PLOD 基因突變的EDS 患者不一定有脊柱側(cè)后凸表現(xiàn)，易被誤診為經(jīng)典型EDS[14]，而FKBP-14等非PLOD基因突變的患者也會有脊柱側(cè)后凸表現(xiàn)。

圖3 術(shù)后2年站立位全脊柱正側(cè)位X線片及大體照

目前，關(guān)于Ⅵ型EDS 合并脊柱側(cè)凸患者的治療，文獻報道較少，尤其是國內(nèi)的報道更少，目前學(xué)術(shù)界對手術(shù)指征與手術(shù)方式目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準。Ⅵ型EDS合并脊柱側(cè)后凸患者如不及早治療，可能會影響呼吸系統(tǒng)，甚至致命[15,16]?？紤]到神經(jīng)血管損傷及軟組織愈合不良等潛在風(fēng)險[17,18]，尤其是前路手術(shù)極易損傷髂動脈等大血管及神經(jīng)，早期部分學(xué)者認為應(yīng)盡量避免手術(shù)治療，尤其是前路手術(shù)[19]。Akpinar 等也依據(jù)EDS患者術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥及相關(guān)病例提出Ⅵ型EDS 前路脊柱手術(shù)需要注意的問題：術(shù)中控制性降壓、避免鈍性分離血管以減少損傷、使用雙極電極減少出血、遠離主動脈謹慎分離結(jié)扎椎體節(jié)段動脈、遠離血管切除椎間盤[18,20]。Abhijith 等收集了美國外科醫(yī)師學(xué)會NSQIP 數(shù)據(jù)庫中來自五十多家兒童醫(yī)院2012～2016年間279例EDS患兒的數(shù)據(jù)，并與非EDS并接受脊柱手術(shù)的患者進行對比，該報道是迄今為止有關(guān)EDS 最大宗的手術(shù)病例報道。NSQIP 數(shù)據(jù)庫是目前唯一由外科醫(yī)師創(chuàng)建并認證的數(shù)據(jù)庫，出院后隨訪及時，資料齊全，數(shù)據(jù)可靠性高。279例患兒中，56例患兒接受脊柱手術(shù)（主要為后路脊柱融合術(shù)，其中36 例為融合節(jié)段超過6 個節(jié)段的脊柱畸形矯形手術(shù)），23例患者需術(shù)中輸血，平均輸血量444 ml，手術(shù)時間平均3.5 h，結(jié)果表明，按照常規(guī)的圍手術(shù)期護理標(biāo)準，EDS 患兒脊柱手術(shù)出血與傷口愈合相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險不超過非EDS 患者[21]。這與以往的結(jié)論和普遍認知有較大出入，即EDS 患者脊柱手術(shù)出血、傷口并發(fā)癥、感染等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥高于普通患者，但作者也提到這部分患兒只有1例采取了前路脊柱手術(shù)，其余均為后路脊柱手術(shù)，并且常規(guī)應(yīng)用去氨加壓素。國內(nèi)目前共報道3 例EDS 合并脊柱側(cè)凸患者，1例行支具治療，2例行手術(shù)治療，2例均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥[22,23]。綜上，針對合并脊柱側(cè)凸的EDS患者，手術(shù)是安全有效的，應(yīng)及時予以外科干預(yù)。

表2 Beighton評分標(biāo)準[7]

國內(nèi)目前尚無與NSQIP相對應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，這可能是國內(nèi)無大宗EDS病例報道的主要原因。類似NSQIP數(shù)據(jù)庫有利于收集大樣本，節(jié)省臨床研究經(jīng)費，且觸手可得，促進臨床研究，節(jié)省數(shù)據(jù)收集時間，尤其是對于罕見的綜合征性脊柱側(cè)凸，國內(nèi)應(yīng)該推動類似數(shù)據(jù)庫的建設(shè)以提高罕見病的臨床研究水平。但這種利用已有數(shù)據(jù)庫的研究也有一定的缺點，存在多家中心納入標(biāo)準等不統(tǒng)一、數(shù)據(jù)偏倚、各指標(biāo)數(shù)據(jù)不足等問題。

綜上，Ⅵ型EDS 是一類極為罕見的遺傳性疾病，診治需多科協(xié)作，應(yīng)進行準確診斷及充分的術(shù)前評估，注意合并癥，排除手術(shù)禁忌后，制定個性化手術(shù)治療方案，選擇合適內(nèi)固定材料和術(shù)式，術(shù)中及術(shù)后[23]均需特別注意出血、傷口并發(fā)癥及感染發(fā)生。根據(jù)此病例分析結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，認為Ⅵ型EDS 合并脊柱側(cè)凸的后路手術(shù)治療安全有效，對于這種病例前路手術(shù)應(yīng)非常慎重，可能會因血管脆性增加引起嚴重的血管并發(fā)癥甚至大出血。隨著外科技術(shù)的發(fā)展，這類患者后路脊柱融合手術(shù)總體上出血量、傷口愈合相關(guān)并發(fā)癥與一般兒童類似，盡管如此，在交代病情的時候，還需與家長強調(diào)這方面潛在的風(fēng)險。手術(shù)策略上，因脊柱周圍韌帶、肌肉等結(jié)締組織的松弛，融合區(qū)上下代償能力低下，與特發(fā)性脊柱側(cè)凸相比，融合節(jié)段應(yīng)適當(dāng)延長，選擇性融合應(yīng)更加慎重[23]。