中國老年乳腺癌患者應(yīng)用依維莫司不良反應(yīng)分析

張鑾坤 何碧珊

（中山大學(xué)腫瘤防治中心＜華南腫瘤國家重點實驗室＞、＜腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心＞ 廣東 廣州 510060）

依維莫司是西羅莫司的衍生物，口服哺乳動物雷帕霉素（mTOR）抑制劑。2012 年7 月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了依維莫司用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。有研究比較了基于依維莫司的療法（單藥或包括依維莫司的聯(lián)合療法）、內(nèi)分泌單藥（所有內(nèi)分泌藥物）和化療（或者化療與內(nèi)分泌藥物聯(lián)用）三種方法，發(fā)現(xiàn)基于依維莫司的療法可顯著延長絕經(jīng)后HR 陽性、HER2 陰性、有≥2 個非淋巴轉(zhuǎn)移部位的乳腺癌患者的無進展生存期和治療時間[1]。依維莫司說明書中記載的常見不良反應(yīng)有口腔炎、感染、非感染性肺炎、鼻竇炎、中耳炎、發(fā)熱、虛弱、疲勞、咳嗽等。本文回顧性分析中國老年乳腺癌患者使用依維莫司的臨床特點及相關(guān)不良反應(yīng)，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1.資料和方法

從醫(yī)療記錄中獲得2018 年1 月—2019 年12 月二線以上使用依維莫司的患者，入組條件為ER 或PR 受體陽性、HER2 陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌且年齡≥65 歲，回顧性獲得以下數(shù)據(jù)：年齡、轉(zhuǎn)移部位和數(shù)量、使用依維莫司治療的治療線；根據(jù)不良事件的通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE，版本5.0）評估不良反應(yīng)，統(tǒng)計分析患者不良反應(yīng)及其處理方法，不良反應(yīng)發(fā)生時間、治療措施和轉(zhuǎn)歸情況等。采用Excel 2016 對上述信息進行統(tǒng)計并描述性分析。

2.結(jié)果

2.1 老年患者的臨床診斷特征

研究納入25 例老年乳腺癌患者，平均年齡69.36 歲，年齡范圍為65 ～83 歲，全部是女性，其中11 例患者有基礎(chǔ)疾病，22 例患者有2 個以上轉(zhuǎn)移灶，20 例患者接受依維莫司為四線或以上治療；22 例患者因疾病進展換用或加入依維莫司作為治療，1 名患者因不耐受不良反應(yīng)而換用依維莫司。

表1 老年患者的臨床特征

2.2 老年患者使用依維莫司不良反應(yīng)

在25 例老年患者中，18 例患者發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，包括口腔炎、胃腸道反應(yīng)、血糖升高、皮疹、疲勞和肺炎，其中8 例患者出現(xiàn)2 種或以上不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生時間最短1周發(fā)生胃腸道反應(yīng)（腹瀉），最長24周發(fā)生血糖升高，平均6.83周。在11 例患有基礎(chǔ)疾病的老年患者中，9 例服用依維莫司后發(fā)生不良反應(yīng)，其中6 例患者需要停用或減量。依維莫司最常見的不良反應(yīng)是口腔炎，大部分不良反應(yīng)經(jīng)用藥治療可緩解，但其中8 例患者（32%）因不良反應(yīng)不耐受停用依維莫司，4 例患者因不良反應(yīng)不耐受而減至一半量。

表2 老年患者使用依維莫司不良反應(yīng)事件、時間和基礎(chǔ)疾?。╪=25）

表3 老年患者使用依維莫司不良反應(yīng)治療措施及轉(zhuǎn)歸（n=25）

3.討論

乳腺癌是全球女性最高發(fā)的癌癥, 全球每年將近有50 萬例患者死于乳腺癌疾病。年齡是乳腺癌發(fā)生的危險因素之一,有流行病學(xué)研究推測，我國未來年齡≥65 歲乳腺癌患者比例將明顯增多[2]。對于性激素陽性患者，以芳香化酶抑制劑（AI）為代表的內(nèi)分泌治療是最有效的治療手段之一。然而，部分患者接受一段時間內(nèi)分泌治療后會出現(xiàn)耐藥和進展，而依維莫司能通過阻斷PI3K/AKT/mTOR 通路, 逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥；因此依維莫司可用于內(nèi)分泌耐藥后的治療。本研究中，80%以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌老年患者接受依維莫司為四線或以上治療，84%患者曾接受化療，92%曾接受內(nèi)分泌治療。BALLET 相關(guān)隊列的真實數(shù)據(jù)表明，既往的化療不影響依維莫司依西美坦聯(lián)合治療方案的安全性[3]。依維莫司與內(nèi)分泌治療（如他莫昔芬、依西美坦、來曲唑）聯(lián)用、與氟維司群聯(lián)用可為性激素陽性、HER2 陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供臨床獲益，有較好的疾病緩解率并提高無疾病生存期，優(yōu)于內(nèi)分泌單藥治療或化療[4-7]。老年乳腺癌患者比年輕乳腺癌患者有更多基礎(chǔ)疾病，如心臟病、糖尿病、骨質(zhì)疏松和慢性阻塞性肺病。25 例患者中最常見的基礎(chǔ)疾病是高血壓（5 例）和高血糖（5 例）；11 例有基礎(chǔ)疾病的患者中9 例出現(xiàn)不良反應(yīng)；其中高血糖老年患者服用依維莫司期間全部發(fā)生不良反應(yīng)。另外有1 例患者服用依維莫司后出現(xiàn)高血糖，由于不耐受而永久停藥。有文獻(xiàn)認(rèn)為，比起空腹血糖高的患者，空腹血糖較低患者在依維莫司治療中能獲得更高臨床獲益，終止治療也與血糖水平顯著相關(guān)。因此我們建議，給老年患者處方依維莫司之前，注意詢問基礎(chǔ)疾病情況，特別留意基礎(chǔ)高血糖患者的不良反應(yīng)，如果患者在服用依維莫司之后出現(xiàn)高血糖，也需要立即處理。

BOLERO-2 研究中的老年人亞組分析中，依維莫司所有級別的不良事件更為頻繁，包括口腔炎、感染、皮疹、肺炎和血糖升高。本研究報道的不良反應(yīng)類別跟文獻(xiàn)基本一致?？谇谎资且谰S莫司臨床試驗中最常見的不良事件之一，表現(xiàn)為口腔、唇粘膜或舌粘膜的炎癥反應(yīng)或潰瘍，伴局部疼痛或吞咽困難。盡管口腔炎并非致命性的不良反應(yīng)，但它對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了負(fù)面影響；SWISH 臨床研究表明，地塞米松液體漱口可有效預(yù)防2 級以上口腔炎。本研究服用依維莫司發(fā)生口腔炎的患者11 例，其中8 例接受地塞米松液體漱口，6 例患者好轉(zhuǎn)繼續(xù)服藥，2 例因不耐受口腔局部疼痛停用。體重下降也是依維莫司常見的不良事件；在有癌癥相關(guān)厭食和惡病質(zhì)的患者中，醋酸甲地孕酮能一定程度改善食欲和增加體重。本研究中4例病人服用依維莫司因食欲、體重下降，醫(yī)生給予甲地孕酮，其中3 例患者服用甲地孕酮后未見改善，遂停藥。依維莫司引起的腹瀉發(fā)生率不高，并且可使用洛哌丁胺干預(yù)。本研究中出現(xiàn)2 例腹瀉的不良反應(yīng)，其中1例使用洛哌丁胺干預(yù)，1 例未處理，結(jié)果干預(yù)的患者腹瀉好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服用依維莫司，而未干預(yù)的患者因不耐受腹瀉而致使治療中斷。老年患者服用依維莫司不良反應(yīng)較多，積極治療依維莫司引起的不良反應(yīng)可改善患者生活質(zhì)量，并提高服藥依從性。