慢性阻塞性肺疾病患者小氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥和小氣道病變的關(guān)系以及吸煙對其的影響

劉繼兵 張小清 鄧超 陳艷 李孝軍 王一蘭 肖艷

（中江縣人民醫(yī)院 四川 中江 618000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD，以下簡稱慢阻肺）是以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以防治的慢性疾病。慢阻肺患者氣流受限呈進(jìn)行性進(jìn)展、不可逆的特點(diǎn)。小氣道在各種理化因素及炎癥反復(fù)刺激下，炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞之間的相互作用，釋放各種介質(zhì)和細(xì)胞因子作用于氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞（上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞），是導(dǎo)致氣道氣流受限的病理基礎(chǔ)[1]。傳統(tǒng)研究認(rèn)為，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、上皮細(xì)胞是參與慢阻肺氣道炎癥的主要細(xì)胞[2]。有研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞在COPD 中的炎性調(diào)節(jié)也起到了重要作用[3]。在臨床實(shí)踐中，及時(shí)評估和有效檢測小氣道病變對慢阻肺早期診斷和高效防治具有重要意義。近年來，新型氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥評估方法呼出氣一氧化氮檢測備受關(guān)注。Olin 等[4]發(fā)現(xiàn)，呼出氣一氧化氮與氣道炎性反應(yīng)顯著相關(guān)，并且把呼氣流速控制在200ml/s（CaNO）可反映小氣道炎性反應(yīng)。呼出氣一氧化氮主要是由氣道上皮細(xì)胞和炎性細(xì)胞產(chǎn)生，慢阻肺患者呼出氣一氧化氮值增高雖提示氣道炎性反應(yīng)，但對于是否與小氣道炎性反應(yīng)相關(guān)知之甚少，且其與小氣道功能的關(guān)系仍未明確。并且，吸煙史、年齡、過敏史等均可能影響FENO 檢測，但其具體關(guān)系還不明確。

肺功能檢測中最大中期呼氣流量（MMEF）和脈沖震蕩肺功能（IOS）檢測能夠測定不同部位的氣道阻力，且具有無創(chuàng)、方便、可重復(fù)性較好等優(yōu)點(diǎn)，呼氣流量的改變是目前小氣道功能檢測中最常用而簡單的方法[5]，為慢阻肺小氣道功能異常的早期診斷和治療提供依據(jù)。本研究旨在探討CaNO 聯(lián)合MMEF 和IOS 檢測哮喘患者小氣道功能障礙的價(jià)值，以及探究吸煙對小氣道病變及小氣道嗜酸性粒細(xì)胞的影響。

1.一般資料

1.1 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）就診我院呼吸科門診及電話隨訪患者，行肺功能檢查符合GOLD2018 指南慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)（對于FEV1/FVC 介于60%～80%患者隔天再次行肺功能檢測，符合標(biāo)準(zhǔn)則納入）；（2）2 月內(nèi)無急性加重病史、無使用支氣管舒張劑、激素病史。2 月內(nèi)無抗過敏藥物服用史；（3）測試前1h 無劇烈運(yùn)動，測試前3h 未進(jìn)食富氮和富精氨酸食物；（4）除外合并哮喘、間質(zhì)性肺疾病、肺部腫瘤、肺膿腫等肺部疾病的患者。

1.2 主要儀器

肺功能檢測儀（型號：MasterScreen），呼出氣一氧化氮檢測儀（型號：Sunvou-P100）。

1.3 主要檢測指標(biāo)

CaNO 檢測：應(yīng)用FeNO 臺式測定儀測定CaNO 值，測定程序符合歐洲呼吸學(xué)會／美國胸科協(xié)會推薦的CaNO 測量標(biāo)準(zhǔn)，流速設(shè)定為200ml/s，以2 次測定值（相差＜10%）的平均值為最終CaNO 測定值。

肺功能檢測：應(yīng)用肺量計(jì)型肺功能儀在CaNO 測定30min 后進(jìn)行肺功能測定，重復(fù)測定3 次，以兩次描圖接近為滿意，選取其中1次最大值計(jì)值，主要記錄FEV1 占用力肺活量（FVC）的百分比（FEV1/FVC）、FEV1 占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%）、MMEF。IOS 檢測：患者呼吸平穩(wěn)后開始記錄至少3 個(gè)穩(wěn)定的呼吸周期，記錄時(shí)間為60s，主要記錄共振頻率在5Hz 時(shí)的氣道阻抗（R5）、頻率在20Hz 時(shí)的氣道阻抗（R20）、頻率在5Hz 與20Hz 時(shí)的氣道阻抗差值（R5-R20）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。分析相關(guān)性時(shí)先對樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊時(shí)使用Pearson 相關(guān)，方差不齊使用Sperman 相關(guān)，以α=0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 一般資料

研究共收集病例數(shù)389 例，吸煙患者218 例，非吸煙患者 171 例。

2.2 吸煙組數(shù)據(jù)分析

共收集吸煙患者數(shù)據(jù)218 例，其中男性209 例，女性9 例。平均年齡（54.44±13.14）歲。慢阻肺患者90 例，男性84 例，女性6 例，平均年齡（62.17±12.12）歲。非慢阻肺病例128 例，男性125 例，女性3 例，平均年齡（49.12±10.93）歲。

慢阻肺患者中CaNO 平均值（20.25±5.65），非慢阻肺病例CaNO 平均值（4.53±2.65），兩組數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CaNO 值與FEV1%值相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，兩者呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.669，P＜0.05）。見圖1。

圖1 吸煙組CaNO 值與FEV1%值相關(guān)性

MMEF、R5-R20 在慢阻肺中均值分別為（1.47±1.09）、（2.02±0.99），相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者的CaNO 與MMEF均呈正相關(guān)（r=0.625，P＜0.05），見圖2；與R5-R20 有呈負(fù)相關(guān)（r=-0.610，P＜0.05），見圖3；MMEF 與R5-R20 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.755，P＜0.05），見圖4。

圖2 吸煙組CaNO 與MMEF 的相關(guān)性

圖3 吸煙組CaNO 與R5-R20 的相關(guān)性

圖4 吸煙組R5-R20 與MMEF 的相關(guān)性

2.3 非吸煙組數(shù)據(jù)分析

共收集非吸煙患者數(shù)據(jù)171例，其中男性68例，女性103例。平均年齡（58.44±10.14）歲。慢阻肺患者38例，男性36 例，女性2 例，平均年齡（65.06±13.08）歲。非慢阻肺133例，男性30例，女性101例，平均年齡（45.53±16.35）歲。慢阻肺病例中CaNO 值與FEV1%值相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，兩者呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，（r=-0.726，P＜0.05），見圖5。

圖5 非吸煙組CaNO 與FEV1%的相關(guān)性

慢阻肺患者中CaNO 平均值（20.55±6.70），非慢阻肺病例CaNO 平均值（4.25±3.65），兩組數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。MMEF，R5-R20 在慢阻肺患者中均值分別為（2.25±0.72）、（1.26±0.56）。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者的CaNO 與MMEF 均呈正相關(guān)（r=0.431，P0.007 ＜0.05），見圖6；與R5-R20 有呈負(fù)相關(guān)（r=-0.563，P＜0.05），見圖7；MMEF 與R5-R20 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.340，P＜0.05），見圖8。

圖6 非吸煙組CaNO 與MMEF 的相關(guān)性

圖7 非吸煙組CaNO 與R5-R20 的相關(guān)性

圖8 非吸煙組MMEF 與R5-R20 的相關(guān)性

3.討論

慢阻肺是一個(gè)嚴(yán)重的全球健康問題。2020 年GOLD 指南指出，慢阻肺是目前是世界第四大死亡原因，預(yù)計(jì)到2020 年將成為第三大死亡原因。而且隨著社會和經(jīng)隨著口老齡化的進(jìn)程和全球環(huán)境變化，其患病率在逐年攀升，造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)還將繼續(xù)增[6]。有害顆粒或氣體暴露，氧化應(yīng)激及蛋白酶增多等機(jī)制綜合作用導(dǎo)致小氣道炎癥反應(yīng)是慢阻肺特征性病理改變。其是不完全可逆及氣流受阻等方面的重要原因[7-8]。嗜酸性粒細(xì)胞炎癥在慢阻肺發(fā)病中也占有重要作用，因此，探究慢阻肺患者嗜酸性粒細(xì)胞炎癥于小氣道病變的關(guān)系，將為慢阻肺患者早期有效控制并且進(jìn)展提供新的臨床思路。

呼出氣一氧化氮主要產(chǎn)生于氣道上皮細(xì)胞和炎性細(xì)胞，由一氧化氮合酶催化合成，其表達(dá)水平由體內(nèi)炎性反應(yīng)水平和免疫機(jī)制調(diào)節(jié)，是一種潛在反映氣道炎性反應(yīng)的生物標(biāo)志物，可評估從中央大氣道到周圍小氣道的炎性反應(yīng)情況。通過相關(guān)模型研究證實(shí)，將呼出氣流速控制在200ml/s（CaNO）下可很好檢測小氣道的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥[9]。本研究通過肺功能MMEF 聯(lián)合IOS 評估小氣道功能性病變，本研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者小氣道存在嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，并且，患者肺功能越差，小氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥越重。這與張雪的研究是一致的[10]。由于本研究包括部分門診患者，考慮到減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的因素，故未進(jìn)行外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)聯(lián)合評估嗜酸性炎癥。

有研究顯示吸煙會掩蓋慢阻肺患者CaNO 值的升高，因此本研究進(jìn)行亞組分析，目的是剔除吸煙可能對CaNO 檢測結(jié)果的影響。盡可能降低了吸煙的影響，我們制定了嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，但不論是在吸煙組還是非吸煙組，我們都看到了嗜酸性粒細(xì)胞與小氣道病變的正相關(guān)關(guān)系，我們認(rèn)為吸煙可能不是影響小氣道嗜酸性粒細(xì)胞的絕對因素。

綜上所述，MMEF 聯(lián)合IOS 能能夠反應(yīng)慢阻肺患者小氣道功能障礙。慢阻肺患者小氣道功能障礙與小氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥有關(guān)，可為慢阻肺患者早期治療小氣道功能障礙提供依據(jù)及方向。