慢傳輸型便秘與腸道微生態(tài)的關(guān)系及治療的研究進(jìn)展

易 順綜述，杜麗娟審校

0 引 言

便秘是一種根據(jù)胃腸道癥狀定義的疾患，在我國(guó)，成人慢性便秘的患病率最高可達(dá) 10．0%，且患病率隨年齡增長(zhǎng)而上升[1]，同時(shí)慢傳輸型便秘的發(fā)病率在我國(guó)也正在逐年升高[2]。功能性疾病所致的便秘分型為慢傳輸型便秘(slow transit constipation,STC)、出口梗阻型便秘和混合型便秘。STC指腸道的傳化運(yùn)輸機(jī)制發(fā)生障礙使腸內(nèi)容物傳輸過(guò)緩而形成的便秘，主要癥狀為排便頻次減少、便意減少或雖有便意但難以排出、排硬便等，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀逐漸加重。STC的發(fā)生不僅使患者生理功能下降，同時(shí)還會(huì)給患者帶來(lái)較大程度的心理負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)壓力，很大程度影響患者的生活質(zhì)量[3-4]。STC的起病因素主要包括腸蠕動(dòng)動(dòng)力缺乏、腸神經(jīng)系統(tǒng)異常、胃腸道平滑肌的異常、膳食纖維和水?dāng)z入量的不足、飲食結(jié)構(gòu)、腸道微生態(tài)平衡的破壞、心理因素等。近年來(lái)有關(guān)腸道微生態(tài)與STC的研究不斷增多，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)當(dāng)改變便秘患者腸道微生物群的組成時(shí)可有效改善腸道功能以及緩解便秘癥狀[5]，我們也逐步認(rèn)識(shí)到腸道微生態(tài)的變化與STC的發(fā)生進(jìn)展有一定關(guān)聯(lián)，通過(guò)對(duì)健康人群和疾病人群腸道微生態(tài)群的差異分析，以及了解兩者所衍生出來(lái)的腸腦軸理論，以期更好地將微生態(tài)調(diào)節(jié)療法應(yīng)用于治療STC。本文就腸道微生態(tài)與STC的關(guān)系以及治療進(jìn)展作一綜述。

2 健康人群和疾病人群腸道微生態(tài)群的差異及腸腦軸理論

正常人的腸道微生態(tài)大約有400～1000不同種類(lèi)的細(xì)菌群落，這些細(xì)菌主要從屬于4個(gè)門(mén)類(lèi),厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)占大多數(shù)席位，變形菌門(mén)和放線菌門(mén)所占席位較少[6]。此外,胃腸道中還包含一小部分產(chǎn)甲烷古菌、真核生物和病毒[7]，這些構(gòu)成了人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)。與健康人群相比, 便秘人群普雷沃-9菌屬的豐度較低, 埃希-志賀菌屬豐度較高,雙歧桿菌屬中的齒雙歧桿菌的含量豐度在正常人群中聚集, 而青春雙歧桿菌和動(dòng)物雙歧桿菌在便秘人群中高度集中，從而確定慢性便秘患者核心菌群為埃希-志賀菌屬、芽孢桿菌、乳酸鏈球菌和糞腸桿菌[8]。

腸道微生物群系和宿主的腸道免疫系統(tǒng)需達(dá)到一種微妙、復(fù)雜的共生平衡點(diǎn)，才有利于腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持以及腸道的健康。正是因?yàn)檫@種共生關(guān)系，腸道微生物群系能在免疫功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過(guò)影響免疫系統(tǒng)、代謝過(guò)程、神經(jīng)遞質(zhì)等途徑將信息傳達(dá)到大腦，建立了胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向通訊功能，稱(chēng)為腸道微生物群系-腸-腦軸[9]?；谶@一理論,有學(xué)者認(rèn)為腸道及其腸道的菌群與大腦之間的關(guān)系,是通過(guò)腦腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控的[10]。這些研究提示著腸腦軸的改變可能是引起腸道異常及起病的關(guān)鍵因素，證實(shí)了大腦和腸道微生態(tài)相互調(diào)節(jié)的可能性，這也提示著STC的發(fā)生可能與腸道菌群的變化有密切聯(lián)系，讓我們?cè)谥委烻TC時(shí)開(kāi)始考慮通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的手段達(dá)到治療效果。

2 STC的治療方法

2.1 傳統(tǒng)療法對(duì)于STC的治療手段，傳統(tǒng)療法包括保守治療和外科手術(shù)，保守治療里包括中藥、針灸、推拿、經(jīng)皮電刺激、瀉劑治療等，劉芳等[11]用枳實(shí)導(dǎo)滯丸加減治療STC患者可有效增加患者排便次數(shù)，提高結(jié)腸傳輸功能，并且具有復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)。也有研究表明中草藥里的功能性成分通過(guò)影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和代謝等方式可以改善腸道微生態(tài)[12]。經(jīng)過(guò)溫針灸治療的STC大鼠血液中P物質(zhì)和血管活性腸肽含量顯著增加，提示溫針灸可有效提高腸道蠕動(dòng)速度，緩解STC[13]。除單一使用針灸療法，有學(xué)者通過(guò)對(duì)60例STC患者進(jìn)行分組治療研究發(fā)現(xiàn)，針?biāo)幗Y(jié)合組改善腸道傳輸功能和緩解患者便秘癥狀的效果明顯優(yōu)于單純中藥組[14]，這說(shuō)明治療STC可將兩種或多種治療手段結(jié)合起來(lái)使用，以期達(dá)到理想效果。祖國(guó)醫(yī)學(xué)里的這些中醫(yī)療法早已被用于治療STC，且已被證明是有效的、安全的，不管是作為主要治療手段或者是次要手段都是值得推廣運(yùn)用的。有報(bào)告通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮電刺激用于治療頑固性STC患兒，可使患兒獲得一定益處[15]，在治療頑固性的STC時(shí)，我們需要將一些現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段納入選擇范圍。

外科手術(shù)治療慢傳輸型便秘可以獲得一定收益[16]，但是也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)性和易復(fù)發(fā)性,除此之外,術(shù)后可能存在并發(fā)癥[17-18]。若STC對(duì)患者的生活狀態(tài)和工作產(chǎn)生嚴(yán)重影響,并且常規(guī)治療無(wú)效或欠佳時(shí),方選擇手術(shù)治療,而選擇合適、精準(zhǔn)化的手術(shù)方式可更好的提高患者的生活質(zhì)量、減少并發(fā)癥的發(fā)生和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。但是考慮到患者對(duì)手術(shù)治療的認(rèn)知及接受程度，以及存在的風(fēng)險(xiǎn)率，手術(shù)治療有待進(jìn)一步的發(fā)展完善。

2.2微生態(tài)調(diào)節(jié)療法微生態(tài)調(diào)節(jié)療法的重要手段是采用微生態(tài)制劑治療。其主要有三大類(lèi)：益生菌、益生元和合生元。除此之外，F(xiàn)MT治療也在腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)之列。

2.2.1益生菌治療益生菌是指當(dāng)劑量準(zhǔn)確且連續(xù)使用，對(duì)人體的健康有益的微生物菌群。最近有報(bào)道發(fā)現(xiàn)當(dāng)便秘婦女持續(xù)攝入益生菌21 d后，可增加體內(nèi)短鏈脂肪酸的合成，進(jìn)而促進(jìn)腸道生態(tài)系統(tǒng)的平衡[19]。Yoon等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)RCT得出結(jié)論：益生菌對(duì)慢性便秘患者的糞便稠度有顯著的改善效果。根據(jù)Ibarra等[21]的研究顯示，動(dòng)物雙歧桿菌亞種組合的補(bǔ)充劑連續(xù)使用28d后，與安慰劑組相比，便秘組腸道傳輸能力有所增強(qiáng)，且可改善便秘癥狀。Dimidi等[22]在臨床研究發(fā)現(xiàn)在使用益生菌干預(yù)4周后的患者腸道傳運(yùn)時(shí)間無(wú)顯著下降，大便頻率與對(duì)照組也無(wú)明顯差異，當(dāng)然，造成這種差異的原因可能是研究者選擇的益生菌菌株不同導(dǎo)致其對(duì)于便秘的治療效果不同，這也提示我們需進(jìn)一步考慮益生菌使用的有效性以及進(jìn)行更進(jìn)一步的研究確定哪些益生菌菌株對(duì)便秘癥狀的改善是確切有效的，從而使應(yīng)用益生菌治療STC達(dá)到事半功倍的效果。

2.2.2益生元治療益生元是指通過(guò)選取某些刺激人體內(nèi)有益微生物群生長(zhǎng)繁殖而使人體保持健康的物質(zhì)。有報(bào)告發(fā)現(xiàn)，含有d-tagatose的益生元制劑可有效提高興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(Ach和SP)水平，降低抑制性神經(jīng)遞質(zhì)水平，加快胃腸道運(yùn)動(dòng)，同時(shí)d-tagatose亦可改善便秘小鼠的腸道微生態(tài)環(huán)境，從而緩解小鼠便秘癥狀[23]。Anthony等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)菊粉可有效改善健康中年人的排便頻率和大便稠度，并且無(wú)明顯副作用，但是實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)菊糖組和以麥芽糊精為安慰劑的對(duì)照組的腸道菌群組成無(wú)明顯變化。這提示益生元可能通過(guò)影響腸道pH值和環(huán)境條件而改善胃腸道癥狀。

2.2.3合生元治療合生元是益生菌和益生元的合劑，通過(guò)促進(jìn)人體腸道有益微生物繁殖或抑制病原菌的生長(zhǎng)而維持腸道微生態(tài)平衡達(dá)到治療效果。Bazzocchi等[25]使用車(chē)前草纖維作益生元和含有五種活乳酸桿菌和雙歧桿菌的益生菌混合物做成一種合生元制劑，并給藥合生元組和麥芽糊精組8周，結(jié)果顯示合生元組患者排便頻率和糞便稠度方面有顯著改善，除此之外，合生元組的結(jié)腸傳輸時(shí)間明顯減少。Cudmore等[26]使用合生元制劑進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究表明使用合生元的便秘患者與對(duì)照組相比使用瀉藥的次數(shù)減少，且對(duì)于改善患者的生活質(zhì)量有一定效果。國(guó)內(nèi)有研究者報(bào)告便秘患者使用合生元制劑治療后，其糞便中傳統(tǒng)益生菌的含量較前無(wú)明顯改變，因而推測(cè)其可能為通過(guò)改變腸道微生物群落的代謝環(huán)境這一機(jī)制發(fā)揮作用[27]。雖然對(duì)于合生元是否改變了腸道微生態(tài)的組成有不同的研究結(jié)果，但是其對(duì)于腸道功能的有益作用是不可否認(rèn)的。

2.2.4糞便微生物群移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)治療FMT指將健康人糞便中的功能菌群移植到患者的腸道內(nèi)，使患者腸道微生態(tài)的共生狀態(tài)恢復(fù)平衡。Ohara[28]對(duì)FMT治療前后的患者糞便標(biāo)本進(jìn)行微生物多樣性分析后發(fā)現(xiàn)FMT治療后1個(gè)月在受者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了大量的物種，包括脆弱類(lèi)桿菌和哈氏擬桿菌，1年后在受者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了琥珀酸雙酯球菌、卡氏黃球菌和斯特科里卡氏菌，說(shuō)明FMT通過(guò)恢復(fù)和定植腸道微生物在患者腸道內(nèi)治療慢性便秘是有效的。Zhang等[29]研究顯示FMT聯(lián)合可溶性膳食纖維(果膠)治療STC具有較好的短期和長(zhǎng)期療效，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。雖然國(guó)內(nèi)也有許多學(xué)者認(rèn)為FMT對(duì)于恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡起到了一定作用[30-31]，但是選擇精準(zhǔn)、量化的FMT才可使其獲得最佳療效，并且當(dāng)前在國(guó)內(nèi)FMT尚未發(fā)展成熟，缺乏認(rèn)知度[32]，這也成為FMT治療開(kāi)展和應(yīng)用面臨的一個(gè)難題。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

總的來(lái)說(shuō)，腸道微生態(tài)的失衡在慢傳輸型便秘患者的起病、發(fā)展過(guò)程中有著不可斷絕的聯(lián)系，使用微生態(tài)制劑可以改善STC患者的癥狀，但是對(duì)于腸道微生態(tài)群系如何調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力和引起腸道病理生理變化的機(jī)制現(xiàn)在尚不完全清楚，進(jìn)一步研究腸道微生態(tài)群系如何調(diào)節(jié)腸道功能有利于我們研究慢傳輸型便秘的新治療途徑。同時(shí)確定促進(jìn)慢傳輸型便秘發(fā)展的微生物種群，將更有益于微生態(tài)調(diào)節(jié)療法的發(fā)展，使之更好地成為治療慢傳輸型便秘的基石。