白族藥滋堅倫 (紫金龍)的研究進(jìn)展

馬春云 楊懷鏡

1.云南省楚雄州食品藥品檢驗(yàn)所，云南 楚雄 675000;2.云南省大理州食品藥品檢驗(yàn)所，云南 大理 671000

白族藥滋堅倫 (白語:Zixjieillut)為罌粟科植物紫金龍Dactylicapnos scandens(D.Don)Hutch.的根，別名串枝蓮、碗豆七，夏秋采集其根，曬干后入藥，味苦、性涼，有毒。有消炎、止痛鎮(zhèn)痛、止血、降壓。白族民間用于胃痛、神經(jīng)性頭痛、牙痛、外傷腫痛、外傷出血、高血壓等［1］。在我國西南地區(qū)民間廣泛用于牙痛、神經(jīng)性頭痛、胃痛和止血，臨床表明具有較好的鎮(zhèn)痛作用［2］。

目前對紫金龍化學(xué)成分研究結(jié)果，主要含異喹啉類生物堿［3］。其提取物大多具有廣泛的藥理活性，如調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛、解痙等。現(xiàn)將國內(nèi)外對紫金龍的研究進(jìn)行綜述。

1 生藥學(xué)研究

紫金龍呈圓柱形，略彎曲，有的有分支。根頭部稍粗，大而扭曲，有殘留莖基。表面暗灰棕色至暗紫褐色，具有明顯縱溝紋;支根發(fā)達(dá)，質(zhì)硬而脆，易折斷，折斷時有粉塵。斷面淺灰色至暗紫褐色，可見放射狀紋理。氣微，味苦、微麻［4、5、6、7］。佟巍等［5］首次報道了紫金龍的顯微特征。

2 生物堿類化學(xué)成分

紫金龍含有多種生物堿，含量較高的普羅托品 (Pro)和異紫堇定 (Isoc)，還含有 d－紫堇定和 d－海嬰粟堿［8～13］。錢金栿［10］等報道紫金龍中 Isoc鹽酸鹽為生藥的1.1%。嚴(yán)田青等［11、12］首次從紫金龍中分離得到l－四氫巴馬汀、l－四氫非洲防己胺、青藤堿、巴馬汀和藥根堿，并測定了來自大理南澗縣的紫金龍中Pro和Isoc的含量。吳穎瑞等［13］首次分離得6－acetonylsanguinarine、7－h(huán)ydroxydehydroglaucine、 demethylsonodione、 dihydrosanguinarine、isocorydione、N－methylisocorydine、magnoflorine和 haitinosporine。

3 藥理作用及機(jī)制

3.1 對心血管系統(tǒng)的作用

3.1.1 對血小板的作用［14、23］Pro具有對抗血小板聚集，影響血小板生物活性物質(zhì)的釋放，保護(hù)血小板內(nèi)部超微結(jié)構(gòu)的作用。血小板的活化聚集受cGMP和cAMP水平的調(diào)節(jié)和控制，血小板內(nèi)cGMP和cAMP水平升高均可抑制血小板聚集。馬國義等報道Pro體外、體內(nèi)均有抑制ADP、膠原、花生四烯酸 (AA)、烙鐵頭蛇毒血小板聚集素 (TMVA)誘導(dǎo)的血小板聚集作用，提示Pro是一種血小板功能抑制劑，對血小板3條活化途徑無明顯的選擇性，故認(rèn)為Pro的抗血小板作用機(jī)制與升高血小板cGMP水平和抑制血小板釋放活性物質(zhì)有關(guān)，但也有人提出不同的見解。Shimoto等曾報道Pro抑制血小板聚集是通過激活腺苷酸環(huán)化酶，增加血小板內(nèi)cAMP水平起作用的。隨后證實(shí)Pro是通過抑制AA的釋放、血小板膜的磷酸化和抑制前列環(huán)素 (PGI2)向血栓素 (TXA2)的轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗血小板作用的。即Pro是磷脂酶的抑制因子，又是TXA2合成的抑制因子。而KO等報道，Pro抑制ADP、膠原、AA、PAF誘導(dǎo)的血小板聚集和ATP釋放，并抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加，但不引起血小板內(nèi)cAMP水平升高。研究認(rèn)為Pro是通過抑制TXA2生成和磷酸肌醇降解導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少而發(fā)揮抗血小板作用的。沈志強(qiáng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Pro抑制ADP、膠原、AA、PAF誘導(dǎo)的血小板聚集作用是通過降低血小板內(nèi)Ca2+濃度來實(shí)現(xiàn)的。在CaCl2及依地酸存在條件下，Pro呈濃度相關(guān)性減少Ca2+的濃度。實(shí)驗(yàn)證明Pro不僅抑制血小板的內(nèi)鈣釋放，而且抑制其外鈣內(nèi)流。由此可見，Pro抗血小板的機(jī)制尚存在不同的爭議，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.1.2 抗失血性休克［14、15］實(shí)驗(yàn)研究證明Isoc可使急性失血性休克家兔的血壓升高，并延長其存活時間，還可改善休克時器官血流量。周文琪等的實(shí)驗(yàn)表明，Isoc鹽酸鹽對于不能及時補(bǔ)充血容量的失血性休克具有明顯的升壓作用，能明顯增加心、腦、腎等的局部血流量，并能提高動物存活率，其作用優(yōu)于多巴胺。吳信嫻等進(jìn)一步研究顯示Isoc鹽酸鹽能增加失血性休克家兔的動脈血壓，與多巴胺相比，其升壓幅度大，持續(xù)時間長。認(rèn)為，Isoc能舒張腸系膜微動脈和微靜脈，加快血流速度，且能使一些在失血性休克后關(guān)閉的毛細(xì)血管重新開放。趙欽等運(yùn)用放射性生物微球技術(shù)測定的結(jié)果表明，Isoc能使失血性休克狀態(tài)下的兔心、腎、腦總鉻含量明顯升高，表明其血流量明顯增加，可能是因?yàn)镮soc具有血管解痙作用。曹躍華等［15］的研究顯示失血性休克條件下紅細(xì)胞膜脂質(zhì)流動性明顯降低 (P＜0.05)，而Isoc可以增加失血性休克時紅細(xì)胞膜脂的流動性，使其維持在正常水平 (P＞0.05)。

3.1.3 抗心律失常作用［14、23］滕初興等曾報道Pro可降低心肌細(xì)胞動作電位的零相最大上升速率及幅度，延長心肌有效不應(yīng)期。陸澤安等采用8種動物實(shí)驗(yàn)性心律失常模型，觀察到Pro對由烏頭堿、毒K、中樞性、心肌缺血再灌注、氯仿、苯－腎上腺等引起的心律失常均有保護(hù)作用，其發(fā)生均與心肌細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增加有關(guān)，故認(rèn)為Pro系通過阻滯心肌細(xì)胞快Na+通道，延長心肌有效不應(yīng)期而發(fā)揮抗心律失常作用的。余麗梅等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Pro明顯抑制心房的自律性與收縮力，能取消CaCl2的正性變時效應(yīng)，延長左心房的功能性不應(yīng)期 (FRP)，還明顯抑制左心房正階梯現(xiàn)象，提示Pro的負(fù)性頻率作用和延長有效不應(yīng)期是其抗心律失常作用的基礎(chǔ)，并且對心房正階梯現(xiàn)象抑制效應(yīng)可能與抑制心肌細(xì)胞內(nèi)外Ca2+內(nèi)流有關(guān)，同時對細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放也有一定的抑制作用。

Isoc鹽酸鹽能明顯對抗CaCl2、烏頭堿誘發(fā)的心率失常及提高豚鼠對哇巴因心臟中毒的耐受量;對氯仿－腎上腺素引起的兔心率失常也能顯著對抗，且不拮抗異丙腎上腺素加快心率的作用;可明顯降低離體豚鼠右室乳頭狀肌其自律性、收縮性、興奮性及功能不應(yīng)期延長，有與維拉帕米相同Ca2+拮抗作用。Isoc有抗去甲腎上腺素誘發(fā)的心率失常作用，并能延長心肌動作電位的有效不應(yīng)期。不同劑量Isoc對細(xì)胞K+為生理濃度的離體豚鼠心肌乳頭肌動作電位其它參數(shù)的影響有異;用高K+除極的乳頭肌時，Isoc能取消慢反應(yīng)動作電位和收縮力，而小劑量僅延長復(fù)極過程，提示其有利于抗心率失常。Isoc能使家兔竇房結(jié)細(xì)胞APA、SP0、SP6減少，APA90延長，自律性降低，小劑量Isoc能使豚鼠心室肌細(xì)胞的APD50、APD90縮短，但不縮短ERP，使ERD相對延長;大劑量異可利定亦能明顯抑制Ba2+誘發(fā)的心室肌自發(fā)電位。

3.1.4 其它 Isoc可使麻醉犬腦血管阻力降低，血流量增加，除總外周阻力有短時降低外，肢體血流、腎血流均無明顯改變;可引起麻醉犬心率減慢，血壓于1分鐘顯著降低，但很快恢復(fù)，心輸出量增加，特別是每搏輸出量顯著增加 (p＜0.01)，左心室作功與心肌耗氧量無顯著改變。各種濃度的Isoc均可使PE和VM的ERP延長，說明其對心肌細(xì)胞膜的Na+、K+和Ca2+離子流均有影響。麻醉家兔急性降壓實(shí)驗(yàn)表明，Isoc能降低血壓并減慢心率［14］。

Pro靜注可通過舒張血管平滑肌，降低外周阻力來降低血壓，具有作用溫和、起效較快、持續(xù)時間較短、對高血壓狀態(tài)下的血壓比正常血壓影響更大的特點(diǎn)。在10～40mg·kg－1的劑量范圍內(nèi)，口服給藥對血壓無明顯影響［16］。蔣麗萍等［17、18］的實(shí)驗(yàn)證明Pro能明顯增加小鼠心肌營養(yǎng)性血流量與等劑量夏天無總堿 (COAMTA)的作用相似;Pro的降壓作用呈劑量依賴性，起效快、維持時間隨劑量增大而延長;Pro能延長小鼠生存時間，并輕度降低耗氧量，作用與COAMTA無顯著差異;Pro有抗缺氧、抗腦缺血作用。

3.2 鎮(zhèn)痛作用 吳勐等［19］采用熱板法、扭體法研證明紫金龍總生物堿可以明顯抑制醋酸導(dǎo)致的小鼠扭體反應(yīng)，但對熱刺激所致小鼠疼痛無明顯鎮(zhèn)痛作用。紫金龍總生物堿對福爾馬林所致小鼠兩相疼痛均有明顯鎮(zhèn)痛作用。紫金龍總生物堿既具有外周鎮(zhèn)痛作用，又具有中樞鎮(zhèn)痛作用，但其作用不同于嗎啡類藥物，也不同于非甾體抗炎藥，其可能作用于阿片受體以外的疼痛相關(guān)受體。

Pro對化學(xué)和電熱刺激引起的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，但其鎮(zhèn)痛作用較嗎啡為弱［14］。徐強(qiáng)等［23］用實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Pro有明顯的鎮(zhèn)痛作用，抑制小鼠自發(fā)活動，促進(jìn)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的睡眠，延長睡眠時間，縮短潛伏期。Pro與解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用不同，沒有抗炎作用，其鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相似，無嗎啡的成癮性，并可減輕豚鼠回腸對嗎啡撤藥時的依賴性［23］。有研究表明［23］，Ca2+在嗎啡中樞鎮(zhèn)痛作用中起著調(diào)節(jié)作用。徐強(qiáng)等發(fā)現(xiàn)CaCl2、MTX(鈣通道興奮劑)能抑制Pro的鎮(zhèn)痛;而Nif(鈣通道阻斷劑)則增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛效果。利血平和酚妥拉明對其鎮(zhèn)痛有抑制趨勢，而普奈洛爾無影響。因此Pro鎮(zhèn)痛作用主要是通過阿片及鈣機(jī)制，部分是通過腎上腺素能機(jī)制。

3.3 解痙作用［14］Isoc能明顯拮抗去甲腎上腺素引起的離體兔主動脈條、兔門靜脈條和牛冠狀動脈條收縮，量效曲線和ID50等比較，顯示其解痙作用強(qiáng)度與嬰粟堿相似。Isoc明顯拮抗Ach、組胺、angiotensinⅡ和K+引起的離體膽囊或膽道口括約肌收縮，呈現(xiàn)非競爭性拮抗方式;對膽道口括約肌有節(jié)律的自發(fā)收縮及K+引起的兩相收縮，最初的時相收縮和繼后的持久相收縮，Isoc對此兩相收縮的IC50接近。Isoc對由電刺激誘發(fā)的豚鼠離體回腸肌及回腸縱行肌條收縮反應(yīng)有比較明顯的抑制作用。灌胃口服、腹腔注射Isoc都能減少蓖麻油或番瀉葉致小鼠腹瀉次數(shù)和發(fā)生率，也抑制小鼠墨水胃腸推進(jìn)運(yùn)動，且呈量效關(guān)系。皮下注射10，20mg/kg能抑制二甲苯致小鼠耳殼腫脹和組胺致大鼠毛細(xì)血管通透性增高。提示抑制胃腸推進(jìn)運(yùn)動和抗炎是Isoc的抗腹瀉機(jī)理。Isoc可使成年未孕雌兔輸卵管峽部平滑肌自發(fā)性收縮波的張力和頻率明顯下降;采用積累給藥法，可見平滑肌自發(fā)性收縮波的張力和頻率迅速下降;此外，Isoc能拮抗去甲腎上腺素對輸卵管峽部平滑肌的作用，明顯延緩?fù)寐言谳斅压苤械倪\(yùn)行。Isoc對電場刺激小鼠輸精管所致收縮，表現(xiàn)為低濃度興奮;Isoc對去甲腎上腺素所激發(fā)的節(jié)律性收縮有獨(dú)特的增強(qiáng)作用，次作用系肌源性的。

3.4 對肝損傷的保護(hù)作用 魏懷玲［23］在曾研究過Pro對CCl4、硫代乙酰胺、撲熱息痛造成的肝損傷的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)對紫堇靈、乙酰紫堇靈、Pro 3種藥物作了比較，3種藥物均對肝起保護(hù)作用，能降低升高的sGTP水平及減輕肝臟病理損害。Pro等能顯著升高肝微粒體、細(xì)胞色素P450含量及依賴P450的有關(guān)酶活性;而P450在機(jī)體解毒過程中起關(guān)鍵作用。這提示Pro等提高肝臟解毒功能可能是其抗肝損傷作用的一個環(huán)節(jié)。Janbaz等［23］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Pro通過抑制肝微粒體藥物代謝酶，阻止化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)肝毒性，這與魏懷玲報道相符合。

3.5 對平滑肌的作用 黃躍華等［23］發(fā)現(xiàn)，Pro能抑制高鉀引起的豚鼠回腸、結(jié)腸帶和兔主動脈、門靜脈、腸系膜動脈的收縮;去甲腎上腺素 (NE)引起的兔主動脈、門靜脈、腸系膜動脈的收縮且抑制NE和高鉀的作用無選擇性。認(rèn)為Pro松弛平滑肌的作用機(jī)制主要是抑制細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放。而Ko等［23］研究表明Pro是通過抑制電壓依賴性和受體依賴性Ca2+濃度而引起平滑肌松弛的。李斌等［28］的實(shí)驗(yàn)顯示Pro可能通過抑制Ca2+釋放和 (或)Ca2+內(nèi)流來降低NA和高鉀所致血管平滑肌 ［Ca2+］i的升高，從而抑制血管平滑肌的收縮反應(yīng)。鐘潤先等［23］在研究Pro松弛平滑肌的基礎(chǔ)上，比較了不同濃度的Pro、阿托品、罌粟堿對離體貓睫狀肌的影響。結(jié)果表明上述藥物對睫狀肌均有解痙作用，其直接作用較阿托品弱約38倍，比夏天無強(qiáng)約2倍。Pro可抑制豚鼠氣管平滑肌的收縮并能產(chǎn)生一定的平喘效果，其作用機(jī)制之一可能為抑制氣管平滑肌PDE活性，主要通過提高細(xì)胞中cAMP水平，進(jìn)而松弛氣管平滑?。?0、21］。鄧敏等［22］的研究表明Pro可顯著地抑制正常及 ET誘導(dǎo)的VSMC增殖，并且對ET誘導(dǎo)的VSMC增殖抑制作用更明顯，提示其可作為臨床防治動脈粥樣硬化的有效藥物。

3.6 抗缺氧作用 Isoc能延長斷頭小鼠張口動作持續(xù)時間，能對抗異丙腎上腺素降低小鼠對氧的利用能力。對于酚妥拉明縮短小鼠存活時間和降低氧利用能力，Isoc只能對抗其縮短存活時間的作用。Isoc還能延長KCN，NaNO2或利多卡因中毒小鼠的存活時間，其抗缺氧能力可能與罌粟堿樣結(jié)構(gòu)有關(guān)［14］。

3.7 抗瘧作用 Pro有效衍生物的抗瘧作用機(jī)制推測可能是喹啉環(huán)有效基因與瘧原蟲體內(nèi)DNA上環(huán)核苷酸中堿基相結(jié)合，形成分子復(fù)合物干擾核酸的合成，由于瘧原蟲代謝發(fā)生障礙，最終被機(jī)體所消滅［23］。

3.8 其他藥理作用 曹躍華等［24］的研究顯示Isoc具有明顯的預(yù)防肺水腫效應(yīng)。肺水腫組的肺組織含水量明顯增加，兩種組織中鎂離子含量顯著降低，Isoc可以明顯地阻止其變化［25］。Isoc對組胺和5HT所致豚鼠哮喘均有保護(hù)作用，并有呼吸興奮不減少腺體分泌的優(yōu)點(diǎn)［26］。蔣青松等［27］通過實(shí)驗(yàn)證ISOC抑制受體中介的鈣釋放和鈣內(nèi)流，但不是典型的鈣拮抗劑。Pro能降低家兔、大鼠血壓，選擇性舒張兔腦及自發(fā)性高血壓大鼠主動脈，促進(jìn)膽汁分泌，抗過敏，抗炎，抗血栓形成，增加GABA受體的親和力等［23］。

4 臨床及應(yīng)用

由白族藥紫金龍研發(fā)的近視樂眼藥水用于治療青少年近視、假性近視和連續(xù)近距離使用視力所引起的眼疲勞。其通過抑制副交感神經(jīng)的異常興奮來調(diào)節(jié)睫狀肌和瞳孔括約肌的緊張性，從而使晶狀體彈性恢復(fù)，視力得到調(diào)節(jié)。云南在對Isoc進(jìn)行分離鑒定的基礎(chǔ)上［14］，將它及其制劑收載入藥品標(biāo)準(zhǔn)，鹽酸利可利定片于2002年上升為國家標(biāo)準(zhǔn)。

用Isoc片治療血管痙攣性頭痛69例，每次，每日1～3次，連續(xù)3天，無效者停用，結(jié)果顯示總有效率為88.4%。從劑量與療效關(guān)系看，10mg/次組，總有效率為85.45%;20mg/次組為100%。P值＜0.01，兩組有顯著差異。服藥后1小時頭痛緩解者為84.06%。Isoc對429例消化系統(tǒng)疾病解痙止痛的臨床研究表明，總有效率為89.5%，其中胃腸炎有效率90.2%，消化性潰瘍96.6%，膽絞痛87.4%，急性胰腺炎84.0%，消化道腫瘤87.0%。用藥方法為每次肌注異可利定10mg，注射后5～20min起效，持續(xù)3小時以上，僅少數(shù)病例出現(xiàn)輕度口干和面紅，未發(fā)現(xiàn)肌注阿托品后常有的口渴、瞳孔擴(kuò)大、心動過速、發(fā)熱和尿潴留等毒副反應(yīng)。研究結(jié)果表明，Isoc是一種適應(yīng)癥較廣，療效高而安全的解痙止痛劑。此外還對制成眼膏的Isoc用于假性近視的防治進(jìn)行了研究［14］。

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