• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    T細(xì)胞與神經(jīng)元的對(duì)話

    2020-11-24 05:19:28
    世界科學(xué) 2020年11期
    關(guān)鍵詞:星形免疫系統(tǒng)膠質(zhì)

    科學(xué)家證實(shí)免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的對(duì)話對(duì)健康的社會(huì)行為、學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要。

    星形膠質(zhì)細(xì)胞有著被稱為“足”的長(zhǎng)而細(xì)的延伸,排列在大腦的血管上。這些細(xì)胞的“足”上含有水通道,可以讓腦脊液(包括其中的分子)進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞,然后通入大腦,在那里腦脊液可以與神經(jīng)元直接相互作用

    提洛昂·布羅姆巴赫爾(Tiroyaone Brombacher)坐在她位于開(kāi)普敦大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里,觀察一只白化小鼠在一米寬且裝滿水的浴缸里游泳的視頻。這只缺少一種名為白介素13(IL-13)的免疫蛋白的動(dòng)物正在尋找一個(gè)可以休息的地方,但它卻找不到位于泳池一端,就在水面下的透明有機(jī)玻璃平臺(tái)。相反,它在浴缸里游來(lái)游去穿梭數(shù)次,才終于找到可以歇腳的平臺(tái)。經(jīng)過(guò)一次又一次反復(fù)試驗(yàn),這只小鼠還是找不到平臺(tái)的位置。與此同時(shí),野生型小鼠學(xué)習(xí)起來(lái)就相當(dāng)快,它們可以反復(fù)游到平臺(tái)所在位置上?!爱?dāng)你取出小鼠的IL-13,它就喪失了學(xué)習(xí)能力。” 布羅姆巴赫爾說(shuō)道。她研究心理學(xué)、神經(jīng)學(xué)和免疫學(xué)的交叉學(xué)科。

    出于好奇,布羅姆巴赫爾決定解剖小鼠的大腦和海綿狀膜——稱作腦脊膜,它將神經(jīng)組織與顱骨分隔開(kāi)。她想知道神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)是否通過(guò)像IL-13這樣的蛋白質(zhì)進(jìn)行交流。2017年她在相關(guān)報(bào)告中稱,野生型小鼠的腦脊膜中充滿了IL-13細(xì)胞因子,而敲除型小鼠卻沒(méi)有。布羅姆巴赫爾和她的同事總結(jié)道,事實(shí)上,免疫蛋白就分布在大腦外側(cè),它們?cè)趯W(xué)習(xí)和記憶中扮演重要角色。

    早在2004年,相關(guān)嚙齒動(dòng)物的研究表明,神經(jīng)細(xì)胞和其支持細(xì)胞釋放出信號(hào),使免疫系統(tǒng)被動(dòng)監(jiān)控大腦中的病原體,毒素,以及在學(xué)習(xí)和記憶形成過(guò)程中可能產(chǎn)生的碎片作為回應(yīng), 免疫系統(tǒng)的分子可以與神經(jīng)元交流,從而影響學(xué)習(xí)、記憶和社會(huì)行為。本研究工作,連同對(duì)大腦的常駐型免疫細(xì)胞(即小膠質(zhì)細(xì)胞)的研究,推翻了自20世紀(jì)40年代以來(lái)存在的成見(jiàn),即大腦擁有“免疫特權(quán)”,它與免疫系統(tǒng)完全隔絕。

    免疫-神經(jīng)交流

    盡管T細(xì)胞很少與神經(jīng)組織直接接觸,但免疫細(xì)胞和神經(jīng)元之間存在著幾種交流途徑。當(dāng)腦脊液(CSF)從大腦深處血管周圍的空間流入神經(jīng)組織然后再流出時(shí),這種交流就會(huì)發(fā)生。當(dāng)動(dòng)物學(xué)習(xí)新的信息時(shí),改變神經(jīng)回路會(huì)釋放出信號(hào),使免疫系統(tǒng)做出應(yīng)答。腦級(jí)膜(將神經(jīng)組織與顱骨分離-的海綿狀膜)中的免疫系統(tǒng)也會(huì)監(jiān)測(cè)來(lái)自大腦的腦脊液是否有感染或損傷的跡象。

    1 腦脊膜的最內(nèi)層,即軟腦膜,位于大腦的邊緣,將神經(jīng)組織與周圍的液體和組織分離開(kāi)來(lái)。但是存在于薄纖維組織的間隙使得血管能夠延伸到大腦深處。2 沿著大腦血管,有一層緊密排列的內(nèi)皮細(xì)胞層,它們與星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起(或稱為“足”)共同組成了血腦屏障,阻止血液進(jìn)入該器官。但是位于軟腦膜和腦膜上層之間的腦脊液能沿著內(nèi)皮排列的血管向下流動(dòng)。3 當(dāng)動(dòng)脈隨著心臟的每一次跳動(dòng)而搏動(dòng)時(shí),腦脊液便通過(guò)AQP4水通道進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞的足部。這種腦脊液可以攜帶來(lái)自免疫系統(tǒng)的信號(hào),如細(xì)胞因子IL-17、IL-4和干擾素伽馬,它們也可能直接與神經(jīng)元交流。4 細(xì)胞因子還可以觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)等分子,影響學(xué)習(xí)、記憶和社交。5 腦脊液一旦進(jìn)入大腦,就會(huì)與神經(jīng)組織的細(xì)胞外液混合,清除排出的細(xì)胞廢物,連同毒素、病原體衍生的抗原和正常神經(jīng)重組形成的碎片。然后這些液體通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞的足被推出大腦,進(jìn)入血管周圍的空間,在那里它可以與γδT細(xì)胞相互作用。這些T細(xì)胞可能會(huì)通過(guò)釋放IL-17等細(xì)胞因子來(lái)做出應(yīng)答,這些細(xì)胞因子可以流回大腦,盡管這一點(diǎn)尚未得到證實(shí)。6 隨后,腦脊液被輸送到腦脊膜的淋巴管,然后被沖入頸部的淋巴結(jié),那里有更多的T細(xì)胞等待著“巡視”這些液體并做出應(yīng)答。

    布羅姆巴赫爾和其他科學(xué)家現(xiàn)在正著手研究神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的交流是如何發(fā)生的。在2012年,分子成像顯示,熒光標(biāo)記的蛋白質(zhì)可以流過(guò)神經(jīng)支持細(xì)胞的投影層,也就是所謂的星形膠質(zhì)細(xì)胞的“足”。星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種星形細(xì)胞,位于神經(jīng)和腦膜組織的邊緣處,并沿大腦血管分布;它們的“足”層是腦脊液(CSF)——一種包裹大腦和脊髓的水狀液體——與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元之間的屏障。科學(xué)家認(rèn)為,如果這些熒光標(biāo)記的分子能夠穿過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入大腦,那么基于腦脊液的免疫系統(tǒng)蛋白質(zhì)也可以,因?yàn)樗鼈凅w積更小。

    實(shí)驗(yàn)還表明,血液中的細(xì)胞因子可以穿越血腦屏障,并可能影響神經(jīng)元。血腦屏障除了包含星形膠質(zhì)細(xì)胞足組成的壁外,還包括包圍在大腦血管周圍的一層緊密的內(nèi)皮細(xì)胞層。布羅姆巴赫指出,第三種交流方式是通過(guò)免疫細(xì)胞因子與星形膠質(zhì)細(xì)胞本身的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的:信號(hào)分子似乎根本不需要穿透神經(jīng)組織就能影響大腦。例如,她的研究工作展示了像IL-13這樣的細(xì)胞因子是如何刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和其他可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育、影響學(xué)習(xí)和記憶的蛋白質(zhì)的。

    這一系列工作促進(jìn)了神經(jīng)免疫學(xué)的迅速發(fā)展,使之涌現(xiàn)出越來(lái)越多的研究領(lǐng)域。這些研究領(lǐng)域重點(diǎn)聚焦于神經(jīng)系統(tǒng)在行使正常功能中利用免疫細(xì)胞的方式,以及這種相互作用在學(xué)習(xí)、記憶、社會(huì)行為以及神經(jīng)疾病中發(fā)揮的作用。一些研究人員甚至提出,免疫系統(tǒng)可能是治療某些形式的認(rèn)知受損的關(guān)鍵。

    影響認(rèn)知的細(xì)胞因子

    目前就職于圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的喬納森·基普尼斯(Jonathan Kipnis)是最早將免疫系統(tǒng)和大腦功能聯(lián)系在一起的幾個(gè)研究小組的成員。2004年,基普尼斯和他的同事們發(fā)現(xiàn),沒(méi)有獲得性免疫細(xì)胞(例如T細(xì)胞)的小鼠在游泳時(shí)很難記住水下平臺(tái)的位置。幾年后,該研究小組重點(diǎn)研究了一種叫做白介素4(IL-4)的T細(xì)胞因子,它可以幫助免疫系統(tǒng)功能正常的小鼠形成關(guān)于水下平臺(tái)位置的長(zhǎng)期記憶。IL-4由體內(nèi)的T細(xì)胞分泌,可以遷移到腦脊膜,并以某種方式影響大腦。

    在這項(xiàng)工作的后續(xù)研究中,當(dāng)時(shí)還是基普尼斯手下的博士后,現(xiàn)在是杜克大學(xué)神經(jīng)外科助理教授的安東尼·菲利亞諾(Anthony Filiano)發(fā)現(xiàn),缺少T細(xì)胞的小鼠不會(huì)像正常小鼠那樣參與社交活動(dòng)。如果免疫缺陷小鼠在大約四周大的時(shí)候接受免疫細(xì)胞注射,它們的社交能力則會(huì)增強(qiáng),在進(jìn)行補(bǔ)充免疫幾周后就能模仿正常小鼠的行為。對(duì)從兩組小鼠獲得的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),干擾素伽馬——一種機(jī)體抵御病毒和細(xì)菌性病原體所必需的細(xì)胞因子——與社交性相關(guān)。

    為了觀察干擾素伽馬是否對(duì)大腦有直接影響,菲利亞諾和他的合作者敲除了小鼠前額葉皮層神經(jīng)元中的細(xì)胞因子受體基因。前額葉皮層是一個(gè)對(duì)于社會(huì)行為很重要的區(qū)域。小鼠在與其他小鼠的交流互動(dòng)上所花時(shí)間減少,表明它們的社交欲望降低;該結(jié)果為表明來(lái)自腦脊膜T細(xì)胞的干擾素伽馬直接作用于皮層神經(jīng)元提供了證據(jù)。

    受到基普尼斯和菲利亞諾所做工作的啟發(fā),布羅姆巴赫爾和她的同事們決定建立一個(gè)類似的實(shí)驗(yàn)。研究小組首先在水迷宮中對(duì)IL-4基因敲除型小鼠和野生型小鼠進(jìn)行了對(duì)比測(cè)試,并成功復(fù)制了基普尼斯的原始結(jié)果——免疫缺陷型小鼠的學(xué)習(xí)能力受損。之后,布羅姆巴赫爾在缺少IL-13(IL-13與IL-4關(guān)系密切)的小鼠身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),并得到了更引人注目的結(jié)果?!皩W(xué)習(xí)能力完全喪失了?!彼f(shuō)道。這兩種細(xì)胞因子均明顯影響學(xué)習(xí)能力,但I(xiàn)L-13的作用似乎比IL-4更顯著,這可能是由一些潛在的生物化學(xué)因素造成的:IL-13和IL-4共享一個(gè)位于細(xì)胞表面的稱為IL-4受體阿爾法的受體,但除此之外,IL-13還可以通過(guò)另一種受體傳遞信號(hào)。布羅姆巴赫爾正在進(jìn)行移除該細(xì)胞受體的實(shí)驗(yàn),看看這樣的小鼠在水迷宮中的表現(xiàn)會(huì)發(fā)生什么變化。

    關(guān)注免疫系統(tǒng)可能是治療某些形式的認(rèn)知受損的關(guān)鍵。白介素17參與學(xué)習(xí)和社交的證據(jù)也越來(lái)越多。2016年,麻省理工學(xué)院麥戈文大腦研究所的格洛麗亞·崔(Gloria Choi)及其同事將細(xì)胞因子與幼鼠身上出現(xiàn)的類似于人類自閉癥譜系障礙(ASD)癥狀的跡象聯(lián)系了起來(lái)。特別地,在懷孕期間有過(guò)被感染經(jīng)歷的動(dòng)物生下的幼仔會(huì)表現(xiàn)出類似自閉癥譜系障礙的行為特征。研究人員發(fā)現(xiàn),白介素17(IL-17)是機(jī)體分泌的免疫信號(hào)中的一種,可以幫助對(duì)抗病原體,感染了病毒的母鼠生出的幼鼠與未感染過(guò)病毒的母鼠生出的幼鼠相比,其腦細(xì)胞中IL-17受體含量更高。在妊娠期使用藥物阻斷IL-17受體,可以保護(hù)幼崽免受母體較高含量IL-17的影響;這些幼崽出生后不會(huì)表現(xiàn)出自閉癥譜系障礙的特征行為問(wèn)題。刺激IL-17的釋放或者直接對(duì)細(xì)胞因子的釋放進(jìn)行管理也可以減弱曾經(jīng)在子宮內(nèi)暴露于高水平IL-17的年輕和年老的成年小鼠 的ASD樣癥狀,這表明在發(fā)育過(guò)程中暴露于母體高水平的IL-17中,也反常地“啟動(dòng)”了免疫系統(tǒng),為其在成熟時(shí)得到細(xì)胞因子的救援做好了準(zhǔn)備。

    2019年,里斯本大學(xué)的神經(jīng)免疫學(xué)家朱莉·里伯特(Julie Ribot)和她的同事們發(fā)現(xiàn),缺少某種T細(xì)胞或細(xì)胞因子的老鼠在探索Y形迷宮時(shí),很難形成短期記憶。他們的這一發(fā)現(xiàn)為IL-17的故事又增加了新的內(nèi)容。這與研究人員在水迷宮中發(fā)現(xiàn)的IL-4和IL-13對(duì)長(zhǎng)期記憶形成的影響形成了對(duì)比。里伯特說(shuō),白介素的不同作用可能與存在于腦脊膜中的可以產(chǎn)生IL-17的γδT細(xì)胞有關(guān),在短期記憶形成過(guò)程中,它們可以在幾秒鐘內(nèi)發(fā)揮作用。另一方面,產(chǎn)生IL-4和IL-13的T細(xì)胞必須從身體的其他地方被招募到腦脊膜上,這是需要花時(shí)間的,這表明它們支持需要較長(zhǎng)時(shí)間形成記憶的產(chǎn)生,里伯特指出。

    然而,γδT細(xì)胞和IL-17在認(rèn)知方面的作用并不僅限于與記憶和自閉癥有關(guān)?;漳崴沟淖钚聦?shí)驗(yàn)表明,這些細(xì)胞及其細(xì)胞因子可能在焦慮中發(fā)揮作用。他的團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn),在小鼠中,γδT細(xì)胞釋放的IL-17與類似焦慮的行為有關(guān),而從涉及威脅感知和反應(yīng)的皮層區(qū)域的谷氨酸能神經(jīng)元中敲除IL-17受體可以減少類似焦慮的行為?;漳崴拐J(rèn)為,這些IL-17相關(guān)論文的主要結(jié)論是相同的?!拔覀冏C明了你的體內(nèi)有一群免疫細(xì)胞身處大腦之外卻影響著大腦內(nèi)部的神經(jīng)元。”

    在展開(kāi)研究證明細(xì)胞因子能夠影響學(xué)習(xí)與記憶、焦慮和社交行為的同時(shí),科研人員開(kāi)始解密T細(xì)胞與神經(jīng)元溝通的渠道。雖然尚不清楚這兩個(gè)系統(tǒng)具體在物理上是如何相互作用的,但已經(jīng)確定了幾種可能性,包括T細(xì)胞通過(guò)與神經(jīng)元相互作用的細(xì)胞因子傳遞的直接信息,以及細(xì)胞因子與星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用產(chǎn)生的間接信號(hào)。

    免疫細(xì)胞和神經(jīng)元之間的通信線路

    一些神經(jīng)科學(xué)家仍然堅(jiān)持認(rèn)為,除某些藥物外,大多數(shù)分子都無(wú)法通過(guò)將大腦與身體其他部分隔離開(kāi)來(lái)的屏障,除非隔離中樞神經(jīng)系統(tǒng)的邊緣層出現(xiàn)破裂。但現(xiàn)在,來(lái)自多個(gè)小組的研究對(duì)這一觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑。羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)科學(xué)家梅肯·內(nèi)德戈德(Maiken Nedergaard)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的一項(xiàng)重要研究,推翻了長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為大腦具有免疫特權(quán)的觀點(diǎn)。2012年,她和同事們觀察了熒光和放射性標(biāo)記示蹤劑從腦脊液流入麻醉小鼠的大腦。

    具體來(lái)說(shuō),內(nèi)德戈德的團(tuán)隊(duì)記錄了示蹤劑進(jìn)出動(dòng)物大腦皮層的運(yùn)動(dòng)。大腦皮層是大腦外層褶曲的灰質(zhì),對(duì)意識(shí)、注意力和記憶的形成至關(guān)重要。研究人員發(fā)現(xiàn),攜帶有細(xì)胞因子和其他信號(hào)分子的腦脊液從腦脊膜流入了大腦血管周圍的空間。當(dāng)動(dòng)脈隨著動(dòng)物心臟的每一次跳動(dòng)而搏動(dòng)時(shí),血管擴(kuò)張,腦脊液被擠壓進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞足部的水通道,然后進(jìn)入大腦。逆向流動(dòng)也會(huì)發(fā)生:進(jìn)入了大腦的腦脊液與細(xì)胞外液或間質(zhì)液混合,并攜帶著等待被清除的廢物蛋白,又通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞被壓回到血管周圍的空間。“梅肯非常優(yōu)雅地將這一點(diǎn)展現(xiàn)出來(lái),”基普尼斯說(shuō)道,“這徹底推翻了大腦享有免疫特權(quán)的教條?!?/p>

    2020年初,斯坦福大學(xué)的安德魯·楊(Andrew Yang)及同事進(jìn)一步證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn),并特別指出,血液中由T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子也可以到達(dá)小鼠的大腦。研究人員從動(dòng)物身上抽取血液,分離出血漿蛋白,并用熒光標(biāo)簽進(jìn)行標(biāo)記,然后將其注射回它們所來(lái)源的小鼠血液中。在健康的年輕成年小鼠中,許多熒光標(biāo)記的蛋白質(zhì)穿過(guò)了血腦屏障進(jìn)入大腦組織間液中?!斑@一發(fā)現(xiàn)表明,多種神經(jīng)功能均可被系統(tǒng)蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)?!奔永D醽喆髮W(xué)圣地亞哥分校的勒本·穆吉(Roeben Munji)和理查德·戴恩曼(Richard Daneman)在與楊共同撰寫的研究評(píng)論中解釋道。

    根據(jù)布羅姆巴赫爾的研究,腦脊膜甚至血液中的細(xì)胞因子可能根本不需要進(jìn)入大腦就能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成影響。IL-13和腦脊液或血液中的其他細(xì)胞信號(hào)分子可以與血腦屏障或大腦周邊的星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用。用IL-13處理培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞,可刺激其產(chǎn)生BDNF,同時(shí)也觸發(fā)其膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的產(chǎn)生,這表明神經(jīng)連接正在發(fā)生重組。里伯特對(duì)IL-17的研究也表明,細(xì)胞因子可以刺激小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞向大腦中釋放BDNF。而B(niǎo)DNF和GFAP都與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān),它們能夠促進(jìn)突觸的重組。

    免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的交流也可以反向進(jìn)行,來(lái)自于大腦的信號(hào)可以傳遞給海綿狀、膜狀腦脊膜以及身體其他部位的T細(xì)胞。直到幾年前,研究人員還一致認(rèn)為,大腦缺乏相應(yīng)的引流系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)來(lái)清除廢物和運(yùn)輸免疫細(xì)胞。但是對(duì)于基普尼斯來(lái)說(shuō),身體最重要的器官之一缺乏這樣的排泄系統(tǒng)是完全說(shuō)不通的,所以他和他的同事們就開(kāi)始尋找。2015年,他們發(fā)現(xiàn)了它——老鼠的大腦確實(shí)有淋巴管,將廢物和T細(xì)胞從腦脊膜運(yùn)送到頸部的頸深淋巴結(jié)?!斑@些結(jié)構(gòu)是真正的淋巴管——它們表達(dá)的標(biāo)志物與所有其他組織中的淋巴管是相同的?!彼?dāng)時(shí)對(duì)《科學(xué)家》雜志如是說(shuō)。

    在小鼠中,腦脊膜中的T細(xì)胞對(duì)腦脊液進(jìn)行“巡視”,以尋找神經(jīng)元回路發(fā)生變化時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞廢物,無(wú)論這種變化是對(duì)學(xué)習(xí)和記憶形成的應(yīng)答,還是發(fā)生了功能障礙。然后,淋巴結(jié)中的T細(xì)胞就有機(jī)會(huì)檢查腦脊液中是否存在潛在的威脅,比如病原體。追蹤人類大腦中的淋巴系統(tǒng)要困難得多,但是基普尼斯說(shuō),有一些證據(jù)表明,科學(xué)家在嚙齒動(dòng)物身上的發(fā)現(xiàn)確實(shí)可以轉(zhuǎn)化為人類生物學(xué)。2017年,他和美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所的合作者們利用核磁共振成像(MRI)非侵入性地證實(shí)了人類和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物腦脊膜中淋巴管的存在。

    了解免疫細(xì)胞-神經(jīng)元間的交流——T細(xì)胞對(duì)腦脊液中來(lái)自于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)應(yīng)答方式以及它們?nèi)绾蜗虼竽X發(fā)送信號(hào)——對(duì)于理解神經(jīng)紊亂,如阿爾茨海默氏癥、自閉癥、精神分裂癥,甚至衰老相關(guān)的認(rèn)知能力下降,都是十分重要的。菲利亞諾說(shuō):“有報(bào)道稱,許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病都伴隨某種免疫系統(tǒng)失調(diào)。”他指出,識(shí)別出離開(kāi)大腦的液體中的神經(jīng)元的錯(cuò)誤信號(hào)可能有助于開(kāi)發(fā)神經(jīng)紊亂的診斷工具??紤]到腦脊液可以攜帶細(xì)胞因子和其他蛋白質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)元,基普尼斯說(shuō)他懷疑“通過(guò)腦脊液對(duì)病人進(jìn)行(基于免疫的)治療可能是一種非常有效的途徑”。

    用細(xì)胞因子治療大腦疾病

    開(kāi)發(fā)出能夠注入血液或腦脊液并與大腦交流的分子,需要更好地去理解細(xì)胞因子在生物的一生中是如何影響神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的。例如,干擾素伽馬在影響神經(jīng)回路時(shí),似乎有兩面性。在基普尼斯對(duì)幼鼠的研究中,細(xì)胞因子對(duì)幼鼠的社交性至關(guān)重要。但一項(xiàng)針對(duì)老年小鼠大腦的分析表明,同樣的細(xì)胞因子可能不利于老年小鼠新神經(jīng)元的產(chǎn)生。

    類似的策略可能為治療精神分裂癥等各種神經(jīng)精神疾病提供了一種新的方法。對(duì)精神分裂癥患者血液中免疫細(xì)胞的分析表明,這些人比健康人體內(nèi)有著更高水平的多種細(xì)胞因子,包括IL-13和干擾素伽馬。接受抗炎和抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者,與只接受抗精神病藥物治療的患者相比,他們的認(rèn)知問(wèn)題往往更少,這暗示著降低細(xì)胞因子水平可以改善患者癥狀。然而,導(dǎo)致精神分裂癥的神經(jīng)變化尚不清楚,研究表明,當(dāng)某些神經(jīng)元產(chǎn)生低于預(yù)期水平的多巴胺時(shí),它們會(huì)提醒T細(xì)胞可能出現(xiàn)問(wèn)題了,T細(xì)胞則會(huì)通過(guò)釋放細(xì)胞因子做出應(yīng)答,這些細(xì)胞因子會(huì)引發(fā)與疾病相關(guān)的記憶、學(xué)習(xí)、社會(huì)行為以及抗壓能力方面的缺陷。

    菲利亞諾和基普尼斯發(fā)現(xiàn)了可以幫助自閉癥患者的證據(jù)。在對(duì)缺乏T細(xì)胞的小鼠開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)中,研究人員發(fā)現(xiàn),這些小鼠不僅有社交缺陷,而且它們的神經(jīng)回路極度活躍,而這種神經(jīng)回路的異常活動(dòng)通常發(fā)生在人類自閉癥患者的大腦中。當(dāng)研究小組給小鼠注射免疫細(xì)胞時(shí),不僅使小鼠的社交行為得到了改善,而且讓小鼠異常的神經(jīng)活動(dòng)也消退了。實(shí)驗(yàn)表明,精心調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)或許能夠逆轉(zhuǎn)這種疾病的認(rèn)知和社交缺陷。

    現(xiàn)在,這個(gè)結(jié)果讓菲利亞諾想知道更多。他解釋說(shuō):“我們真正感興趣的是這些免疫細(xì)胞如何與大腦交流的,這些信號(hào)是如何從免疫細(xì)胞傳遞到神經(jīng)回路的,以及在健康或疾病狀態(tài)下這種交流是如何發(fā)生的。”

    資料來(lái)源 The Scientist

    通信信號(hào)

    越來(lái)越多的小鼠敲除實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)揭示了幾種T細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子能夠影響學(xué)習(xí)、記憶和社交能力。

    細(xì)胞因子 認(rèn)知效應(yīng)干擾素γ 社交IL-4 學(xué)習(xí),長(zhǎng)期記憶IL-13 學(xué)習(xí),長(zhǎng)期記憶IL-17 短期記憶,焦慮

    猜你喜歡
    星形免疫系統(tǒng)膠質(zhì)
    讓免疫系統(tǒng)適當(dāng)“放松”
    星形諾卡菌肺部感染1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    傳染病信息(2022年2期)2022-07-15 08:55:02
    一類具有抗原性的腫瘤-免疫系統(tǒng)的定性分析
    人類星形膠質(zhì)細(xì)胞和NG2膠質(zhì)細(xì)胞的特性
    保護(hù)好你自己的免疫系統(tǒng)
    帶有未知內(nèi)部擾動(dòng)的星形Euler-Bernoulli梁網(wǎng)絡(luò)的指數(shù)跟蹤控制
    Staying healthy
    視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞的研究進(jìn)展
    側(cè)腦室內(nèi)罕見(jiàn)膠質(zhì)肉瘤一例
    磁共振成像(2015年1期)2015-12-23 08:52:21
    一類強(qiáng)α次殆星形映照的增長(zhǎng)和掩蓋定理
    午夜视频国产福利| a级毛色黄片| 少妇的逼好多水| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产淫语在线视频| 九九爱精品视频在线观看| 国产视频首页在线观看| 亚洲欧美精品专区久久| 精品酒店卫生间| 久久久久久久亚洲中文字幕| 欧美成人一区二区免费高清观看| 我的女老师完整版在线观看| 精品一区二区三区人妻视频| 在线a可以看的网站| 在线观看66精品国产| 欧美成人免费av一区二区三区| 在现免费观看毛片| 一区二区三区乱码不卡18| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产精品三级大全| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲成人久久爱视频| 免费搜索国产男女视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 精品久久久久久久久av| 色综合色国产| 成人一区二区视频在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 丰满少妇做爰视频| 国产黄a三级三级三级人| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 三级经典国产精品| 伦精品一区二区三区| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 男女边吃奶边做爰视频| 国产成年人精品一区二区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 内地一区二区视频在线| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 成人午夜高清在线视频| 久久99热这里只有精品18| 波多野结衣高清无吗| 99视频精品全部免费 在线| 久久久久久久久久成人| 国产日韩欧美在线精品| 国产精品蜜桃在线观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 一本久久精品| 色播亚洲综合网| 久久这里只有精品中国| 三级国产精品欧美在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 99热这里只有是精品50| 超碰97精品在线观看| 99久国产av精品国产电影| 久久久精品94久久精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 成人毛片a级毛片在线播放| 欧美高清成人免费视频www| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 青春草亚洲视频在线观看| 黑人高潮一二区| 午夜福利在线在线| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 成人av在线播放网站| 免费观看的影片在线观看| 天美传媒精品一区二区| 国产私拍福利视频在线观看| 男的添女的下面高潮视频| 天堂中文最新版在线下载 | 可以在线观看毛片的网站| 亚洲三级黄色毛片| 国产成人午夜福利电影在线观看| 特级一级黄色大片| 国产 一区 欧美 日韩| 久热久热在线精品观看| 国产v大片淫在线免费观看| 色尼玛亚洲综合影院| 别揉我奶头 嗯啊视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产精品久久久久久av不卡| 18禁在线播放成人免费| 欧美性猛交黑人性爽| 精品免费久久久久久久清纯| 国产精品久久视频播放| 午夜老司机福利剧场| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲精品乱久久久久久| 久久久久久伊人网av| 精品国产三级普通话版| eeuss影院久久| 国产精品一及| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲av.av天堂| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 久久草成人影院| 99久国产av精品国产电影| 久久国内精品自在自线图片| 久久精品夜色国产| 大香蕉97超碰在线| 91精品伊人久久大香线蕉| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲av一区综合| 听说在线观看完整版免费高清| 丰满乱子伦码专区| 国产精品三级大全| 有码 亚洲区| 国产成人免费观看mmmm| av免费在线看不卡| 日本wwww免费看| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 男的添女的下面高潮视频| 国产免费福利视频在线观看| 老司机影院毛片| 国产精品国产高清国产av| 国内精品一区二区在线观看| 赤兔流量卡办理| 国产亚洲精品av在线| 欧美激情久久久久久爽电影| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 哪个播放器可以免费观看大片| 神马国产精品三级电影在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 精品国产三级普通话版| 国产私拍福利视频在线观看| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 丰满少妇做爰视频| 久久人人爽人人片av| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产精品伦人一区二区| 韩国高清视频一区二区三区| 性插视频无遮挡在线免费观看| 久久久精品94久久精品| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 国产成人精品久久久久久| .国产精品久久| 国产精品一区二区在线观看99 | 国产乱来视频区| 嘟嘟电影网在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频 | 日韩亚洲欧美综合| 毛片一级片免费看久久久久| 国产淫片久久久久久久久| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 少妇熟女aⅴ在线视频| 最近中文字幕2019免费版| 精品人妻偷拍中文字幕| 日韩av不卡免费在线播放| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲精品自拍成人| 婷婷色综合大香蕉| 长腿黑丝高跟| 丝袜美腿在线中文| 热99re8久久精品国产| 亚洲五月天丁香| 亚洲高清免费不卡视频| 美女cb高潮喷水在线观看| 在现免费观看毛片| 国产美女午夜福利| 国产精品伦人一区二区| 别揉我奶头 嗯啊视频| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲成av人片在线播放无| 女人久久www免费人成看片 | 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲伊人久久精品综合 | 视频中文字幕在线观看| 国产黄片视频在线免费观看| 欧美一区二区亚洲| 91在线精品国自产拍蜜月| 久久6这里有精品| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久久久网色| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产精品一二三区在线看| 女人被狂操c到高潮| 特大巨黑吊av在线直播| 国产乱人偷精品视频| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲在线自拍视频| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 在线a可以看的网站| h日本视频在线播放| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲欧美精品专区久久| 精品午夜福利在线看| 国产成年人精品一区二区| 精品久久国产蜜桃| 欧美一区二区国产精品久久精品| 日本av手机在线免费观看| 老司机影院成人| 久久精品久久久久久久性| 国产久久久一区二区三区| 免费观看精品视频网站| 九草在线视频观看| 久久99精品国语久久久| 长腿黑丝高跟| 亚洲精品影视一区二区三区av| 嫩草影院入口| 久久6这里有精品| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲高清免费不卡视频| 一级av片app| 看片在线看免费视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 只有这里有精品99| 蜜臀久久99精品久久宅男| 久久这里只有精品中国| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 日日摸夜夜添夜夜爱| 97热精品久久久久久| 美女高潮的动态| 免费一级毛片在线播放高清视频| 色综合色国产| 边亲边吃奶的免费视频| 婷婷六月久久综合丁香| 最近视频中文字幕2019在线8| 狠狠狠狠99中文字幕| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 精品酒店卫生间| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产一区二区三区av在线| 亚洲av.av天堂| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 欧美xxxx性猛交bbbb| 成人一区二区视频在线观看| 免费人成在线观看视频色| 久久久久久久久久成人| 黄色日韩在线| 日韩一本色道免费dvd| 91av网一区二区| 床上黄色一级片| 卡戴珊不雅视频在线播放| 欧美色视频一区免费| 内地一区二区视频在线| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产高清不卡午夜福利| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 少妇被粗大猛烈的视频| 精品免费久久久久久久清纯| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲国产色片| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产v大片淫在线免费观看| 国产在视频线在精品| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 波多野结衣高清无吗| 久久久久久国产a免费观看| 岛国在线免费视频观看| 久久久色成人| 久久99热6这里只有精品| 最近的中文字幕免费完整| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产极品精品免费视频能看的| 国产精品久久久久久精品电影| av卡一久久| 两个人视频免费观看高清| 乱系列少妇在线播放| 国产一区有黄有色的免费视频 | 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 在线免费观看不下载黄p国产| 免费黄网站久久成人精品| 国产亚洲精品av在线| 全区人妻精品视频| 亚洲综合色惰| 性插视频无遮挡在线免费观看| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲在线观看片| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久久久久久九九精品二区国产| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 丝袜美腿在线中文| 国产亚洲精品久久久com| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产极品天堂在线| 99久久中文字幕三级久久日本| 欧美成人a在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 日韩在线高清观看一区二区三区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久人人爽人人爽人人片va| 久久国内精品自在自线图片| 丝袜喷水一区| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲欧美日韩无卡精品| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 最近中文字幕高清免费大全6| 又爽又黄无遮挡网站| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 中文字幕av在线有码专区| 高清午夜精品一区二区三区| 国产不卡一卡二| 超碰av人人做人人爽久久| 老司机影院成人| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲,欧美,日韩| 国产 一区精品| 日日干狠狠操夜夜爽| 在线免费十八禁| 极品教师在线视频| 免费av观看视频| 日韩欧美 国产精品| 美女黄网站色视频| 六月丁香七月| 一级av片app| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产精品女同一区二区软件| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产一区有黄有色的免费视频 | 少妇熟女欧美另类| 啦啦啦韩国在线观看视频| 精品不卡国产一区二区三区| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲伊人久久精品综合 | 麻豆成人午夜福利视频| 一级av片app| 国产精品人妻久久久久久| 久久精品91蜜桃| 日本色播在线视频| 精品久久国产蜜桃| 精品无人区乱码1区二区| 伦精品一区二区三区| av免费观看日本| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲av免费高清在线观看| 麻豆一二三区av精品| 国产精品无大码| av卡一久久| 久久久久久久亚洲中文字幕| 在线天堂最新版资源| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 麻豆国产97在线/欧美| 春色校园在线视频观看| 免费观看精品视频网站| 午夜福利在线在线| 亚洲国产精品成人综合色| 国产精品永久免费网站| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产精品国产三级专区第一集| or卡值多少钱| 美女高潮的动态| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 男人的好看免费观看在线视频| 国产探花在线观看一区二区| 神马国产精品三级电影在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产成人a区在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 毛片一级片免费看久久久久| 精品久久久久久久久久久久久| av在线老鸭窝| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 久久久久久久久久成人| 久久这里只有精品中国| 禁无遮挡网站| 亚洲在线观看片| 国产高潮美女av| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 三级国产精品欧美在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 久热久热在线精品观看| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲av中文av极速乱| 国产精品三级大全| 少妇熟女欧美另类| 高清视频免费观看一区二区 | 日韩国内少妇激情av| 久久亚洲精品不卡| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲av成人精品一区久久| 午夜福利网站1000一区二区三区| 亚洲自偷自拍三级| 国产美女午夜福利| 搞女人的毛片| 少妇被粗大猛烈的视频| 色播亚洲综合网| videos熟女内射| 在线天堂最新版资源| 国产精品一区二区三区四区久久| 老司机影院成人| 麻豆一二三区av精品| 午夜日本视频在线| 免费大片18禁| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 欧美不卡视频在线免费观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲av一区综合| 国产精品蜜桃在线观看| av天堂中文字幕网| 黑人高潮一二区| 水蜜桃什么品种好| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 美女大奶头视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲av熟女| 真实男女啪啪啪动态图| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 日本免费a在线| 天堂影院成人在线观看| 波多野结衣高清无吗| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲在线观看片| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产成人福利小说| 久久人人爽人人片av| 欧美激情久久久久久爽电影| 色哟哟·www| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 91精品伊人久久大香线蕉| 免费人成在线观看视频色| 又粗又爽又猛毛片免费看| 免费观看性生交大片5| 亚洲在线自拍视频| 久久精品国产自在天天线| 麻豆成人午夜福利视频| 岛国毛片在线播放| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲av电影不卡..在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产午夜精品论理片| 最新中文字幕久久久久| 午夜激情欧美在线| 最近中文字幕2019免费版| 我要看日韩黄色一级片| 综合色av麻豆| 美女国产视频在线观看| 久久久久九九精品影院| 久久久欧美国产精品| 久久久成人免费电影| 又爽又黄无遮挡网站| 国产高潮美女av| 91精品伊人久久大香线蕉| 少妇的逼水好多| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲人与动物交配视频| 欧美区成人在线视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日本欧美国产在线视频| 久久久久国产网址| 亚洲国产欧美人成| 亚洲人成网站在线播| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 97热精品久久久久久| 国产免费又黄又爽又色| 精品人妻视频免费看| 午夜免费激情av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 久久久久久伊人网av| 国产视频内射| 精品熟女少妇av免费看| 日本av手机在线免费观看| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲精品日韩av片在线观看| 好男人在线观看高清免费视频| 91狼人影院| 爱豆传媒免费全集在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 国产精品综合久久久久久久免费| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲欧美成人精品一区二区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 成人av在线播放网站| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产成人福利小说| 免费黄网站久久成人精品| 久久久亚洲精品成人影院| 欧美成人a在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 国产男人的电影天堂91| 欧美3d第一页| av.在线天堂| 国产精品女同一区二区软件| 黄色一级大片看看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 久久久亚洲精品成人影院| 国产精品久久视频播放| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产精品,欧美在线| 99热这里只有是精品在线观看| 全区人妻精品视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产色婷婷99| 久久精品国产自在天天线| 国产乱来视频区| 中文天堂在线官网| 一二三四中文在线观看免费高清| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲av男天堂| 国产久久久一区二区三区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 大话2 男鬼变身卡| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 色5月婷婷丁香| 国产男人的电影天堂91| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 岛国毛片在线播放| 嫩草影院新地址| 久久久久久久久久成人| 我要看日韩黄色一级片| 波多野结衣巨乳人妻| 高清av免费在线| 男女那种视频在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产中年淑女户外野战色| 永久免费av网站大全| 午夜免费激情av| 色综合色国产| 69人妻影院| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品精品国产色婷婷| 免费一级毛片在线播放高清视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲成色77777| av在线播放精品| 麻豆成人av视频| 久久久精品94久久精品| 天堂网av新在线| av免费在线看不卡| 色尼玛亚洲综合影院| 国内揄拍国产精品人妻在线| 如何舔出高潮| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 能在线免费观看的黄片| 寂寞人妻少妇视频99o| 午夜老司机福利剧场| 欧美最新免费一区二区三区| 日日摸夜夜添夜夜爱| 伦精品一区二区三区| 青春草亚洲视频在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 一边亲一边摸免费视频| 欧美97在线视频| 久久久久久伊人网av| 午夜久久久久精精品| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲人成网站在线播| 村上凉子中文字幕在线| 色视频www国产| 91aial.com中文字幕在线观看| 99热全是精品| 成人毛片60女人毛片免费| 国产精品久久久久久av不卡| 国产探花极品一区二区| or卡值多少钱| 尾随美女入室| 免费观看人在逋| 欧美激情久久久久久爽电影| 狠狠狠狠99中文字幕| 搞女人的毛片| 乱人视频在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲内射少妇av| 免费观看精品视频网站| 亚洲精品色激情综合| 国产乱人偷精品视频| 七月丁香在线播放| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 国产欧美日韩精品一区二区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 久久久久久久久大av| 级片在线观看| 亚州av有码| 国产色婷婷99| АⅤ资源中文在线天堂| 国产欧美日韩精品一区二区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 99久久精品一区二区三区| 国产黄a三级三级三级人| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产黄a三级三级三级人| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国国产精品蜜臀av免费| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 99久久精品一区二区三区| 亚洲最大成人av| 色5月婷婷丁香| 欧美激情在线99| 一级黄色大片毛片| 99久久精品国产国产毛片| 日本黄色视频三级网站网址| 一区二区三区乱码不卡18| 欧美最新免费一区二区三区| 一本久久精品| 国产极品精品免费视频能看的|