411例住院患者藥物性肝損傷流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)分析

★ 劉小斌 吳曉鷺 劉家?。◤B門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科 福建 廈門(mén) 361001）

藥物性肝損傷（DILI）是臨床不明原因肝損傷的主要原因。目前已知很多藥物，包括中草藥和膳食補(bǔ)充劑均可導(dǎo)致各種類型的急慢性肝損傷，重者可出現(xiàn)急性肝衰竭，導(dǎo)致死亡或接受肝移植治療。DILI 在一般人群中的發(fā)生率很難估算，冰島報(bào)道，在普通人群中的DILI 年發(fā)病率為19.1/10 萬(wàn)［1］，我國(guó)由于研究數(shù)據(jù)的缺乏和質(zhì)量問(wèn)題，目前尚不清楚DILI 的真實(shí)發(fā)生情況和引起DILI 的主要藥物。為確切地了解我國(guó)DILI 的發(fā)生情況及診治現(xiàn)狀，在陳成偉和茅益民教授倡導(dǎo)下，2015 年3 月在深圳啟動(dòng)了由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)起的中國(guó)藥物性肝損傷系列研究的第一個(gè)研究——“中國(guó)藥物性肝損傷回顧性研究”。該研究充分應(yīng)用互聯(lián)網(wǎng)和信息技術(shù)來(lái)實(shí)施和管理項(xiàng)目，以“藥物性肝損傷專業(yè)網(wǎng)（www.hepatox.org）”為研究的實(shí)施和管理平臺(tái)，采用臨床電子數(shù)據(jù)采集和管理系統(tǒng)（EDC）錄入、監(jiān)察和管理數(shù)據(jù)，應(yīng)用在線電子系統(tǒng)進(jìn)行RUCAM 評(píng)分。全國(guó)數(shù)千家醫(yī)院參與了該課題的研究，我院也是其中之一。現(xiàn)將我院收集的病例資料做一個(gè)回顧性總結(jié)和分析，以便為今后減少本地區(qū)DILI 的發(fā)生及提高DILI 的臨床診治水平提供經(jīng)驗(yàn)。

1 病例標(biāo)準(zhǔn)和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）入院或出院診斷之一為“藥物性肝損傷”或使用其他診斷術(shù)語(yǔ)提示可能為藥物引起的各種類型肝損傷患者；（2）各種類型肝損傷出院診斷時(shí)尚未明確排除藥物（包括化學(xué)藥、中草藥、中成藥、保健品、生物制劑等）引起的可能性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）各種類型肝損傷出院診斷時(shí)已明確排除藥物引起的可能性；（2）臨床關(guān)鍵資料信息不全，無(wú)法對(duì) DILI 診斷做出臨床判斷；（3）接觸有毒化學(xué)物品引起的各種類型肝損傷。

1.3 方法 以“藥物性肝損傷”或提示可能為DILI 的相關(guān)術(shù)語(yǔ)為關(guān)鍵詞，通過(guò)我院病案室的智業(yè)電子病歷系統(tǒng)，篩選出自2012 年1 月1 日—2014年12 月31 日符合條件的相應(yīng)患者，將患者的臨床病歷資料錄入http：//www.hepatox.org 網(wǎng)站的臨床電子數(shù)據(jù)采集和管理系統(tǒng)（EDC）中，應(yīng)用該網(wǎng)站在線電子系統(tǒng)進(jìn)行RUCAM 評(píng)分，3 分及以上的患者入選為“DILI”（注：1～2 分，不可能為DILI；3～5 分，可能；6～8 分，很可能；大于8 分，高度可能）。統(tǒng)計(jì)同期全院各臨床科室對(duì)應(yīng)的住院人數(shù)，對(duì)部分?jǐn)?shù)據(jù)運(yùn)用EXCEL 表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 DILI 基線資料 符合條件的病例共411 例，其中男228 例，女183 例，年齡最大者86 歲，最小的3 歲，平均年齡（46±6）歲，所有病例來(lái)自全院34 個(gè)臨床科室中的26 個(gè)科室。

2.2 DILI 科室分布（科室DILI 例數(shù)/醫(yī)院總DILI例數(shù)） DILI 排名前五位的科室分別為：結(jié)核科120 例（29.2 %），感染科98 例（23.8 %），血液科44 例（10.7 %），腫瘤科38 例（9.2 %），內(nèi)分泌科21 例（5.1 %）。8 個(gè)臨床科室未發(fā)現(xiàn)有DILI 病例，他們是兒外科、燒傷整形科、心臟外科、胸外科、神經(jīng)外科、耳鼻喉外科、眼科、介入科等。見(jiàn)圖1。

圖1 藥物性肝損傷科室分布情況

2.3 科室DILI 發(fā)生率（科室DILI 人數(shù)/該科室同期總住院人數(shù)） DILI 發(fā)生率科室排名分別是：結(jié)核科2.1 %（120/5 589），感染科1.8 %（98/5 494），皮膚科0.9 %（9/1 038），血液科0.7 %（44/6 491），內(nèi)分泌科0.4 %（21/5 232），消化科0.3 %（15/5 416），風(fēng)濕免疫科0.3 %（11/3 796），腫瘤科0.1 %（38/25 866），以及婦產(chǎn)科、腎內(nèi)科等。

2.4 造成DILI 的常見(jiàn)藥物 造成DILI 的常見(jiàn)藥物按其功效分類，排列前五位的是：抗結(jié)核藥物（31.7 %），抗腫瘤化療藥物（26.4 %）（其中包括了血液病的化療藥物），中草藥、中成藥及天然藥物（12.6 %），除抗結(jié)核以外的其它抗生素藥物（6.0 %），無(wú)具體藥名的藥物（5.8 %），抗甲亢藥（4.4 %），其他依次為風(fēng)濕免疫治療藥物、降血糖藥、抗真菌藥、抗癲癇藥等。我院為結(jié)核病定點(diǎn)收治醫(yī)院，相應(yīng)的抗結(jié)核藥物所致DILI 也位列第一?？鼓[瘤類藥物種類繁多，且我院是本市的腫瘤治療中心，抗腫瘤藥物治療人次也多，所以排第二位。在閩南地區(qū)，人們有用中草藥?kù)覝纳攀沉?xí)慣，這些都增加了本地因服用中草藥引起DILI 的人數(shù)，故在我院由中草藥、中成藥及天然藥物引起的DILI 排第三位。抗細(xì)菌感染藥物臨床應(yīng)用較普遍，用藥人數(shù)多，所致DILI 排第四位。無(wú)具體藥名的藥物是指處方醫(yī)生告知了患者所開(kāi)藥物的模糊功效，患者記不清藥物的具體名稱，包括感冒藥、消炎藥、減肥藥、退燒藥、促消化藥等幾大類藥物，排在第五位。治療甲亢的常見(jiàn)2 種藥物甲巰咪唑、丙硫咪唑容易造成肝損傷，可能是甲亢患者及服藥人數(shù)不多，這類藥物所致DILI 排第六位。降血糖藥物二甲雙胍、格列齊特等，偶會(huì)引起DILI，但因目前糖尿病患者基數(shù)大，所以排第七位?？拐婢幬锓颠蚣翱拱d癇藥卡馬西平等亦常引起肝損傷，但用藥基數(shù)太少，并列排第九位。其后依次為降血脂藥、精神類藥、婦科藥、抗病毒藥物、抗排斥反應(yīng)藥、降壓藥、抗過(guò)敏藥等。見(jiàn)表1。

表1 造成DILI的常見(jiàn)藥物

2.5 DILI 相關(guān)癥狀 藥物性肝損傷后，無(wú)癥狀患者183 人，出現(xiàn)相關(guān)癥狀患者229 人，其中出現(xiàn)下列癥狀的人次分別為：乏力（78），納差（49），發(fā)熱（33），惡心（32），腹脹（26），嘔吐（23），皮疹（19），尿黃（18），皮膚瘙癢（26），肝區(qū)疼痛（1），關(guān)節(jié)痛（1）。

2.6 DILI 實(shí)驗(yàn)室檢查 首次出現(xiàn)肝功能異常檢查結(jié)果平均值：ALT：（300±36）U/L，AST：（198±25）U/L，GGT：（141±23）U/L，ALP：（127±18）U/L，TBA：（33±8）μmol/L，TBIL：（32±6）μmol/L，DBIL：（17±5）μmol/L，TP：（68±8）g/L，ALB：（40±5）g/L。

2.7 DILI 預(yù)后 痊愈227 人，好轉(zhuǎn)170 人，惡化2 人，進(jìn)展為肝衰竭1 人，死亡1 人，無(wú)變化1 人，不詳9 人。

3 討論

由于我國(guó)人口基數(shù)龐大，藥物種類繁多，各地醫(yī)院藥品種類、各地區(qū)膳食習(xí)慣也不同，加之不同種族、不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等［2］，使得DILI 的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異，甚至同一地區(qū)不同醫(yī)院的差異［3-5］。從我院DILI 的發(fā)生情況也可以印證這一點(diǎn)。

筆者統(tǒng)計(jì)了我院34 個(gè)臨床科室3 年的數(shù)據(jù)，按DILI 發(fā)生人數(shù)排前五位的科室依次為結(jié)核科、感染科、血液科、腫瘤科、內(nèi)分泌科，但按發(fā)病率排名則依次為結(jié)核科、感染科、皮膚科、血液科、內(nèi)分泌科、消化科、風(fēng)濕免疫科、腫瘤科。結(jié)核、血液，內(nèi)分泌這3 個(gè)科室DILI 發(fā)生人數(shù)及發(fā)病率排名均靠前的原因如下：首先，常見(jiàn)的一線抗結(jié)核藥利福平、異煙肼均常引起肝損傷，少見(jiàn)的二線抗結(jié)核藥物利福噴丁、左氧氟沙星等偶可引起轉(zhuǎn)氨酶升高；治療血液腫瘤的常見(jiàn)化療藥物如順鉑、奧沙利鉑、依托泊苷、吉西他濱、環(huán)磷酰胺等多次用藥，也常造成肝損傷；治療甲亢、糖尿病的藥物如甲巰咪唑、丙硫咪唑、二甲雙胍、格列齊特、瑞格列奈等需長(zhǎng)期服藥，期間患者可能同患其他病而服藥，由于藥物間的相互作用而增加引發(fā)DILI 的危險(xiǎn)因素，以上病種患者服藥所致DILI 人數(shù)自然較多。其次，本市的結(jié)核病由我院定點(diǎn)收治，同時(shí)還收治了大批周邊城市的結(jié)核患者，住院人次基數(shù)較大（5 589 人）；我院血液科及內(nèi)分泌科均為本市醫(yī)院較強(qiáng)的科室，其總住院人次也較多，分別為6 491 人次和5 232 人次，所以DILI 發(fā)生人數(shù)及發(fā)病率排名均靠前。感染科DILI 發(fā)生人數(shù)及發(fā)病率均排名靠前的原因是，多數(shù)門(mén)診檢查肝功異?；颊呔杖氲皆摽谱≡?，而這其中很大一部分是DILI 患者。與上述科室不同的是，感染科的DILI 患者一般是先前患有其它疾病，多數(shù)在門(mén)診藥物治療后發(fā)生DILI 而收治到感染科住院，事實(shí)上它更多的是反映一般普通門(mén)診DILI 的發(fā)生狀況。類似的還有皮膚科。而其它多數(shù)科室的DILI 是在?？朴盟庍^(guò)程中發(fā)生的，且多數(shù)在住院期間，它真正反映了住院患者的DILI 發(fā)生情況。腫瘤科雖然DILI 人數(shù)較多，但發(fā)病率并不高，出現(xiàn)這種情況是我院腫瘤科為本市重點(diǎn)學(xué)科，住院人次多（25 866 人），雖然其發(fā)生DILI 人數(shù)較多，但其發(fā)病率（0.1 %）排第8 位。皮膚科發(fā)生DILI 的人數(shù)少（9人），但因?yàn)槠渥≡喝舜我采伲? 038 人），所以發(fā)病率相對(duì)較高。皮膚科發(fā)病率相對(duì)較高的另外一個(gè)原因，是藥物所致的皮膚過(guò)敏與肝損傷往往相伴隨。從餅圖中可以看出，還有23.8%的DILI 分布在其他21 個(gè)科室，它們依次為消化內(nèi)科（4.3 %）、神經(jīng)內(nèi)科（3.8 %）、普外科（3.1 %）、婦產(chǎn)科（2.8 %）、乳腺外科（2.5 %）、呼吸內(nèi)科（1.9 %）等。因消化內(nèi)科門(mén)診也會(huì)收治一些黃疸患者入院，其中包括部分DILI 患者，所以該科DILI 發(fā)生率排第六位。治療癲癇的神經(jīng)科藥物是引起DILI 的一種常見(jiàn)藥物，因此，神經(jīng)內(nèi)科排位第七。普外、婦產(chǎn)、乳腺外科這三個(gè)科室均夾雜收治相關(guān)腫瘤患者，在化療期間容易發(fā)生DILI。呼吸科的DILI 大多數(shù)是抗生素所致。兒外科、燒傷整形科、心臟外科、胸外科、神經(jīng)外科、耳鼻喉外科、眼科、介入科這8 個(gè)科室未發(fā)現(xiàn)DILI 患者，主要原因是這些科室是以手術(shù)治療為主，藥物用量少，時(shí)間短，所以DILI 發(fā)生少。當(dāng)然，不能完全排除部分科室存在DILI 漏診。

上表的藥物類別排名或許并沒(méi)有反映出本地區(qū)的真實(shí)情況。國(guó)內(nèi)關(guān)于引起DILI 藥物類別排名的調(diào)查報(bào)道較多，有通過(guò)搜索文獻(xiàn)匯總分析排名的，如劉旭東等［6］檢索了2003—2008 年報(bào)道DILI 的文章，總共11 643 例患者，總結(jié)后藥物排名依次為：抗結(jié)核藥物（38.5 %），中草藥、中成藥（21.0 %），除抗結(jié)核以外的其它抗生素藥物（10.0 %），解熱鎮(zhèn)痛藥（5.7 %），抗甲亢藥（5.6 %），抗腫瘤化療藥物（5.5 %）。還有個(gè)別醫(yī)院報(bào)道，如LiL 等［3］報(bào)道，上海中山醫(yī)院造成DILI 的藥物排名依次為中草藥（23.3 %）、抗腫瘤藥（15.3 %）、激素類藥（14 %）、心血管藥物（10 %）、解熱鎮(zhèn)痛藥物（8.7 %），而抗結(jié)核藥物（6.2 %）排第7 位。上述2 則報(bào)道中草藥、中成藥所致的DILI 分別排第二位和第一位，抗結(jié)核藥物排第一位和第七位，抗腫瘤藥排第六和第二位。分析其不同排名的原因可能與不同的醫(yī)院收治病種人數(shù)有關(guān)，如有些綜合性醫(yī)院腫瘤科為該地區(qū)甚至全國(guó)重點(diǎn)?？?，收治的腫瘤患者相對(duì)較多，相應(yīng)的由腫瘤藥物引起的DILI 自然較多，而有些醫(yī)院非定點(diǎn)收治結(jié)核患者，所以抗結(jié)核藥物所致DIL 自然較少，因?yàn)檫@類患者很可能到結(jié)核專科醫(yī)院去就診，我院的情況也印證了這一點(diǎn)。我院中草藥所致的DILI 患者只有12.6 %，排第三位，位于抗結(jié)核及抗腫瘤藥物之后，原因是本市的中醫(yī)院肝病科是我市的肝病重點(diǎn)專科，肝病住院患者是我院的5～6 倍，大部分由中草藥、中成藥及天然藥物所致的肝病患者均收治到該院。另外，據(jù)報(bào)道服用精神類藥品患者，DILI 的發(fā)生率也較高［7］，我院無(wú)精神病?？?，服這類藥物造成DILI 患者大部分會(huì)到精神?？漆t(yī)院就診，因此我院的統(tǒng)計(jì)雖然可反應(yīng)出一般綜合性醫(yī)院的DILI 情況，但不能反映出?？漆t(yī)院的情況，也不能完全代表本地區(qū)DILI 發(fā)生的真實(shí)情況。以上提示，要調(diào)查某個(gè)地區(qū)DILI 的流行狀況，一定要包括當(dāng)?shù)氐奶厣珜？漆t(yī)院，特別是中醫(yī)院及精神康復(fù)醫(yī)院。

DILI 患者的臨床癥狀、體征與其它肝病基本相似，所不同的是少數(shù)DILI 患者會(huì)出現(xiàn)皮疹（4.6 %）、皮膚瘙癢（6.3 %），類似過(guò)敏性反應(yīng)樣癥狀及體征，而其他肝病重度黃疸時(shí)偶可出現(xiàn)皮膚瘙癢，一般不會(huì)出現(xiàn)皮疹?；?yàn)肝功檢查與其他肝損傷無(wú)明顯差別。我院大部分DILI 患者均預(yù)后良好，少數(shù)預(yù)后不良，其中1 例出現(xiàn)了肝衰竭、1 例死亡，此2例患者入院檢查后均發(fā)現(xiàn)HBsAg 及HBV-DNA 陽(yáng)性，1 例服中藥，1 例服抗結(jié)核藥物。以上提示：有慢性肝病基礎(chǔ)的患者發(fā)生 DILI 后出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高［8］。