抗癲癇藥物卡馬西平和奧卡西平肝臟毒性的比較

程韻霏 關 巍

遼寧省丹東市中醫(yī)院藥劑科，遼寧丹東 118000

癲癇是一種由多病因引起的慢性反復發(fā)作性神經(jīng)癥狀，長期合理服用抗癲癇藥物可以消除或者減輕癲癇發(fā)作頻率，到目前為止口服抗癲癇藥物是治療癲癇的首選方法。傳統(tǒng)抗癲癇藥如卡馬西平等，在臨床上應用比較廣泛[1]，為癲癇患者的治療作出了重要貢獻[2]。新型抗癲癇藥物如奧卡西平等在療效和不良反應上的優(yōu)勢也引起人們的廣泛關注。卡馬西平（Carbamazepine）主要用于其他藥物無法控制的癲癇大發(fā)作以及復雜的部分性發(fā)作，其主要不良反應為肝毒性，造成肝細胞損傷[3]表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、堿性磷酸酶升高、膽汁淤積性肝炎，多發(fā)生在用藥初期。奧卡西平（Oxcarbazepine）主要用于治療原發(fā)性全面性強直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作，是卡馬西平的衍生物，其不良反應相較于卡馬西平明顯降低[4]。經(jīng)研究調(diào)取2007～2011年服用奧馬西平的主要不良反應，累積器官位居前3 位的分別為皮膚及其附件損害（33.9%）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（15.3%）和代謝和營養(yǎng)障礙（11.9%）[5]。奧卡西平對于肝細胞的損傷的報道非常少見，且大多數(shù)預后良好。我國報道的抗癲癇藥物的不良反應中肝損傷占比率很高[6]，本研究通過回顧分析對卡馬西平與奧卡西平在肝損傷方面的不良反應進行比較，以期為臨床肝病患者的抗癲癇治療提供一定的參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月～2017年1月我院診治的92 例癲癇患者的臨床資料，按照治療方案的不同將其分為研究組（奧卡西平）和參照組（卡馬西平），每組各46 例。研究組中，男27 例，女19 例；年齡10～69歲，平均（48.2±2.28）歲。參照組中，男23 例，女23 例；年齡14～65 歲，平均（47.5±2.32）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①患者確診為癲癇疾病，均服用了奧卡西平或者卡馬西平進行治療； ②患者規(guī)律服藥4 周以上；③所有患者均沒有基礎性肝功能損害、無其他遺傳代謝疾病，無重要器官器質(zhì)性變化。排除標準：①重要臟器功能不全者；②合并其他肝功能損傷者；③服用其他影響肝功能藥物者。所有患者及家屬對本研究內(nèi)容知情。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1.2 方法

研究組患者給予奧卡西平片（武漢人福藥業(yè)有限責任公司，生產(chǎn)批號：20151012）口服治療，初始劑量為600 mg bid，維持劑量為1200 mg bid。參照組患者給予卡馬西平（北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號：150601）口服治療，初始劑量為150 mg bid，維持劑量為400 mg bid。兩組患者藥物治療均持續(xù)服用達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。采集血液，分離血清，取0.5 ml 血清檢測血生化指標，采用日立7170 生化分析儀測定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。

1.3 觀察指標及評價標準

本研究分析兩組患者規(guī)律服用藥物4 周后的生化指標ALT 及臨床肝損傷不良反應，比較兩組患者肝損傷情況。ALT 正常值參考值為5～40 U/L，出現(xiàn)ALT 明顯升高則提示有肝損傷發(fā)生；臨床治療中出現(xiàn)惡心嘔吐、乏力、發(fā)熱、乏力納差、淋巴結(jié)腫大、黃疸、皮膚黃染、右上腹壓痛等不良反應表示患者出現(xiàn)了肝損傷癥狀。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究資料使用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行處理，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后ALT 水平的比較

兩組患者治療前的ALT 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組患者治療后的ALT 水平低于參照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；研究組患者治療前后的ALT 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；參照組患者治療后的ALT 水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后ALT 水平的比較（U/L，±s）

表1 兩組患者治療前后ALT 水平的比較（U/L，±s）

研究組參照組t 值P 值46 46 23.28±2.57 20.31±7.58 2.03＞0.05 29.67±6.54 52.08±13.09 3.56＜0.05 1.54 3.27＞0.05＜0.05組別 例數(shù) 治療前 治療后 t 值 P 值

2.2 兩組臨床肝損傷不良反應情況的比較

抗癲癇藥物肝損傷在ALT 升高基礎上還伴有多種臨床癥狀，研究組的主要臨床肝不良反應總發(fā)生率（2.2%）低于參照組（15.2%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者發(fā)生臨床肝損傷不良反應情況的比較[n（%）]

3 討論

綜合本研究內(nèi)容，在連續(xù)應用卡馬西平和奧卡西平達到穩(wěn)態(tài)血液濃度后，應用卡馬西平治療的參照組患者出現(xiàn)明顯的肝損傷現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為生化指標ALT 升高，臨床出現(xiàn)肝損傷癥狀比例較大，而應用奧卡西平治療的研究組患者ALT 在正常值范圍內(nèi)，臨床沒有出現(xiàn)明顯的肝損傷癥狀。ALT 升高是提示肝臟功能出現(xiàn)問題的一個重要指標。在臨床常見的引起肝損傷因素中，各類肝炎和藥物都可以引起ALT 升高，ALT 主要存在于肝細胞漿內(nèi)，其胞內(nèi)濃度高于血清上千倍，少量的肝細胞壞死會導致血液中ALT 濃度改變明顯。所以ALT 對于診斷肝損傷有明顯的依據(jù)，當其合并堿性磷酸酶升高能夠更加確切證實肝損傷的發(fā)生。ALT 作為判斷肝功能損傷最敏感的生化指標并不具有特異性，很多原因都可以引起ALT 升高，如急性慢性肝炎、肝硬化、肝癌、肝膿腫、心肌梗死、心肌炎。因此，對于肝功能損傷的評定必須同時結(jié)合患者的臨床癥狀，而肝損傷主要臨床表現(xiàn)為ALT 升高，同時伴惡心、發(fā)熱、乏力、黃疸、上腹痛、右上腹壓痛、淋巴結(jié)腫大，嚴重者可出現(xiàn)肝衰竭。

奧卡西平為卡馬西平的酮類衍生物，抗驚厥活性可能會更好，藥物進入體內(nèi)可被肝藥酶還原為活性較強的OH 衍化物，通過血腦屏障阻斷離子通道，降低敏感性[7]。有研究顯示，奧拉西平可有效降低谷氨酸的釋放，從而避免受微粒體細胞色素酶誘導的影響，奧馬西平由于自身特性與其他藥物的相互作用也非常少，肝損傷更少，其他不良反應多為一過性且反應較輕，如頭暈惡心、共濟失調(diào)，因此臨床應用更穩(wěn)定[8]，用于治療成人癲癇依從性好，效果確切[9]。奧卡西平的有效性與卡馬西平極其相似，耐受性相較于卡馬西平更勝一籌。癲癇患者中大多數(shù)為兒童患者，因其生長發(fā)育的特殊性對藥物要求較成人更高，嚴重者則需要終身服藥；奧卡西平對兒童智力影響較小，多用于小兒癲癇患者的治療，所以近年來其在臨床中應用逐漸上升，除此之外對于原發(fā)性強直性發(fā)作和部分性發(fā)作也有較好的療效，血藥濃度監(jiān)測對于抗癲癇藥的應用尤為重要。如果缺乏合理的血藥濃度檢測，易造成藥物在體內(nèi)濃度不穩(wěn)定，毒性代謝產(chǎn)物蓄積等導致對肝臟等多臟器的不良反應，造成不必要的機體損傷。密切觀察藥物的療效、了解藥物的毒副作用、更好地指導臨床用藥是癲癇治療的重要過程。對一些特殊用藥群體如基礎代謝率差的老年人，吸收比較迅速的兒童，血藥濃度監(jiān)測的作用更加明顯[10]，隨時調(diào)整用藥劑量，個體化用藥，可以達到最好的療效和最小的副作用。

卡馬西平引起的肝臟毒性原因有以下幾點。①代謝后的活性產(chǎn)物有肝毒性： 卡馬西平主要經(jīng)肝臟代謝，在肝藥酶的分解下藥物轉(zhuǎn)化為具有毒性的活性產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物也具有抗癲癇活性，但血藥濃度相對較低，其主要代謝產(chǎn)物10，11-環(huán)氧卡馬西平同樣具有肝毒性，會造成肝細胞損傷[11]。因此監(jiān)測血藥濃度時應同時測定血液中卡馬西平和環(huán)氧卡馬西平濃度，以降低不良反應發(fā)生[12]。②細胞色素的調(diào)節(jié)作用：細胞色素P450 是肝藥酶微粒體的主要組成成分，在藥物代謝中起起著關鍵作用，其代謝異常也是藥物性肝損傷發(fā)生的主要原因之一；其代謝產(chǎn)生的親電子物質(zhì)直接與細胞內(nèi)大分子如蛋白質(zhì)結(jié)合，破壞細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，導致細胞凋亡或壞死；可以通過與氧分子作用產(chǎn)生活性產(chǎn)物，在微量鐵鹽作用下生成活性的羥自由基，自由基與氧化DNA 引起細胞突變[13]；還可在匯管區(qū)或小葉內(nèi)看到非壞死性微粒性肉芽腫形成，伴或不伴有炎癥。③膽管細胞型膽汁淤積：產(chǎn)生的原因為膽管的炎癥損傷所導致，主要表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤破壞小葉膽管及其分支，破壞肝內(nèi)外大膽管。在膽管受到破壞后，高濃度的毒性膽汁酸鹽不能正常排出膽道，這些膽鹽聚集在小葉間膽管和毛細管網(wǎng)中，從膽管中泄漏進入肝實質(zhì)則可以導致肝實質(zhì)細胞發(fā)生損傷。膽汁淤積患者中還會有一部分同時伴有膽管損傷，目前臨床對于研究細胞信號轉(zhuǎn)導通路和闡明膽汁代謝機理研究不足，加強膽汁淤積性肝病的研究和觀察也是今后肝病臨床治療的重點[14]。

臨床中一些藥物的聯(lián)合使用也可增加卡馬西平的肝毒性，在應用這些藥物時應非常謹慎，卡馬西平可以誘導肝內(nèi)酶系統(tǒng)，使產(chǎn)生肝藥酶的增加，酶活性增強，加快藥物在體內(nèi)的代謝速度，當其與其他藥物聯(lián)合使用時會降低其他藥物的治療效果，也可使代謝產(chǎn)物蓄積毒性增加，如與同樣具有肝毒性的抗結(jié)核藥物異煙肼合用可加重肝毒性。大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類抗生素、非甾體抗炎藥物如對乙酰氨基酚、咪唑類抗真菌藥物均有明顯的肝毒性，這些藥物與卡馬西平聯(lián)用都需謹慎使用，以免引起藥物性肝炎，如癲癇患者長期聯(lián)用卡馬西平和苯妥英鈉可引起亞急性重癥肝炎致肝衰竭而死亡[15]。

抗癲癇藥物的肝損傷研究為今后的新藥研發(fā)提供了研究基礎，肝毒性是大多數(shù)新藥退出市場的最主要原因。因此肝臟毒性是重點需要考慮的因素，在臨床階段要進行嚴謹?shù)母螕p傷監(jiān)測，其中血藥濃度監(jiān)測是肝損傷重要的監(jiān)控措施，密切觀察肝生化指標結(jié)合臨床癥狀以便早期發(fā)現(xiàn)肝損傷并及時進行干預。大部分藥源性肝損傷是可逆的，對于大多數(shù)癥狀較輕的肝損傷患者一般不需要停藥，可及時與患者溝通，減少停藥引起的疾病變化，一旦出現(xiàn)嚴重肝損傷癥狀，要及時停藥給予對癥治療。新型抗癲癇藥物正在逐步應用于臨床治療，其在藥理作用和副作用上更優(yōu)于傳統(tǒng)抗癲癇藥物，例如新型抗癲癇藥物托吡酯片，除了鈣通道以外對其他機制均有明顯作用，也得到了臨床的廣泛應用[16]，但需要引起重視的是托吡酯可引起癲癇患者認知功能障礙，且多發(fā)生于治療前期，維持治療后藥物引起的認知功能障礙具有可逆性[17]。

綜上所述，新型抗癲癇藥物奧卡西平肝損傷發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)藥物卡馬西平，肝臟毒性更低，值得臨床借鑒和應用。