艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療腦卒中后抑郁有效性和安全性的Meta分析

方志榮 陸金鑫 萬 方 尹延偉

1.東部戰(zhàn)區(qū)海軍醫(yī)院內(nèi)二科，浙江舟山 316000；2.空軍特色醫(yī)學(xué)中心質(zhì)量管理科，北京 100080；3.空軍特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100080

腦卒中是臨床上最常見的疾病之一，死亡率及致殘率均高，嚴(yán)重威脅人們的身體健康，給患者帶來極大的痛苦，也給其家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響腦卒中患者的愈后，需要積極的藥物治療。艾司西酞普蘭與帕羅西是目前應(yīng)用較為廣泛的兩種抗抑郁藥物，雖然目前國內(nèi)有關(guān)艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療PSD 的隨機(jī)對照試驗（RCTs）較多，但單個研究的樣本量少，統(tǒng)計學(xué)力度較低，為評價其療效及安全性，本研究將艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療PSD 的RCTs 進(jìn)行Meta 分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型

國內(nèi)外公開發(fā)表的艾司西酞普蘭和帕羅西汀治療PSD 的RCTs。

1.1.2 研究對象

PSD 患者，符合1995年“全國第四屆腦血管病會議”制定的PSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，同時符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3 版（CCMD-3）[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施

對照組給予帕羅西汀治療，試驗組給予艾司西酞普蘭治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①抑郁改善程度：漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分改變；②治療有效率；③不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①組間均衡性差，無可比性研究；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③信息量少或數(shù)據(jù)不齊全的文獻(xiàn)。

1.2 資料檢索

計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library，CBM、CNKI、百度學(xué)術(shù)、谷歌學(xué)術(shù)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索建庫至2019年11月國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)，中文檢索詞為“帕羅西汀”“艾司西酞普蘭”和“腦卒中后抑郁”，英文檢索詞為“post-stroke depression”“escitalopram”“paroxetine”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價

由兩位研究者分別按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立評價、初選、核對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，決定是否將該文獻(xiàn)納入，然后進(jìn)行信息采集。按Cochrane Reviewer Handbook 5.3（http//m.medsci.cn/article/show-article.do?id=20cc3919061）的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)（隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局資料的完整性等）對選取的文章進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件對入選的研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。計量資料用均數(shù)差（SMD）表示，計數(shù)資料用比值比（RR）表示，區(qū)間估計用95%置信區(qū)間（CI）表示。研究的異質(zhì)性用χ2檢驗和I2檢驗表示。當(dāng)P＞0.1，I2≤50%時，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)P≤0.1，I2＞50%時，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行評估。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)特征

通過檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻(xiàn)675 篇，經(jīng)閱讀題目、摘要，初篩獲得文獻(xiàn)146 篇；閱讀原文，排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)137 篇，有9篇[3-11]納入的研究，共包涵765 例患者，試驗組383 例，對照組382 例，各納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

納入的9 篇文獻(xiàn)中，4 篇[3，6，8，11]采用隨機(jī)數(shù)字表的方法進(jìn)行分組，1 篇[4]采用入組順序的方法進(jìn)行分組，4 篇[5，7，9-10]對隨機(jī)分組的具體方法未進(jìn)行描述，文 獻(xiàn)均未對實施盲法、分配隱藏及結(jié)局資料的完整性進(jìn)行描述。

表1 納入研究的基本信息

2.3 Meta 分析

2.3.1 HAMD 評分

2.3.1.1 治療1 周后的HAMD 評分 4 項研究[4-5，7，11]比較了治療1 周后HAMD 評分，各研究間無統(tǒng)計學(xué)經(jīng)異質(zhì)性（I2=47%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型檢驗，Meta分析結(jié)果顯示，治療1 周后試驗組的HAMD 評分下降程度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.83，95%CI（-1.06，-0.60），Z=7.05，P＜0.000 01]（圖1）。

圖1 治療1 周后HAMD 評分的Meta 分析森林圖

2.3.1.2 治療2 周后的HAMD 評分 5 項研究[4，6-7，9，11]比較了治療2 周后HAMD 評分，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)經(jīng)異質(zhì)性（I2=97%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗，Meta 分析結(jié)果顯示，治療2 周后兩組的HAMD 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.86，95%CI（-2.18，0.45），Z=1.29，P=0.20]（圖2）。

圖2 治療2 周后HAMD 評分的Meta 分析森林圖

2.3.1.3 治療4 周后的HAMD 評分 6 項研究[4-7，9，11]比較了治療4 周后HAMD 評分，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)經(jīng)異質(zhì)性（I2=95%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗，Meta 分析結(jié)果顯示，治療4 周后兩組的HAMD 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.22，95%CI（-1.09，0.66），Z=0.49，P=0.63]（圖3）。

圖3 治療4 周后HAMD 評分的Meta 分析森林圖

2.3.1.4 治療6 或8 周后的HAMD 評分 6 項研究[3-7，9]比較了治療6 或8 周后HAMD 評分，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)經(jīng)異質(zhì)性（I2=82%，P＜0.0001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗，Meta 分析結(jié)果顯示，治療6 或8 周后兩組的HAMD 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.09，95%CI（-0.53，0.35），Z=0.39，P=0.70]（圖4）。

圖4 治療6 或8 周后HAMD 評分的Meta 分析森林圖

2.3.2 治療6 或8 周后的有效率

9 項研究[3-11]比較了治療6 或8 周有效率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)經(jīng)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.98），采用固定效應(yīng)模型檢驗，Meta 分析結(jié)果顯示，兩組治療6 或8 周后的有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.03，95%CI（0.98，1.09），Z=1.12，P=0.26]（圖5）。

圖5 治療6 或8 周后有效率的Meta 分析森林圖

2.3.3 治療6 或8 周后的不良反應(yīng)

治療6 或8 周后試驗組和對照組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)?？诟伞盒?、乏力、頭痛、嗜睡、失眠、便秘為兩組常見不良反應(yīng)，試驗組的口干、惡心、頭痛、便秘發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.4 治療有效率的偏倚分析

兩種藥物治療有效率比較的漏斗圖見圖6，結(jié)果顯示，兩種藥物對PSD 患者有效率的漏斗圖圖形未見明顯的缺失，提示這兩種藥物對老年P(guān)SD 患者有效率的研究不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

PSD 是腦卒中常見并發(fā)癥之一，谷巖等[12]報道其發(fā)生率為40%～60%，以輕、中度抑郁為主，重度抑郁達(dá)10%。大量研究證實[13-16]，PSD 與腦卒中的預(yù)后不良密切相關(guān)，不僅可以導(dǎo)致住院時間延長，神經(jīng)功能恢復(fù)障礙，還可以引起獨立生活能力更加喪失，甚至?xí)?dǎo)致死亡率升高。PSD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要有如下學(xué)說。①反應(yīng)性機(jī)制：認(rèn)為PSD 的發(fā)生與社會、家庭以及心理因素導(dǎo)致患者的心理和生理失衡相關(guān)；②原發(fā)性內(nèi)源學(xué)說：認(rèn)為PSD 與腦卒中后大腦損害導(dǎo)致5-羥色胺和去甲腎上腺素水平降低相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，PSD 患者的血液和腦脊液中5-羥色胺的含量明顯減少[17]；③遺傳因素：研究顯示，有抑郁家族病史可能是PSD 的危險因素之一[18]。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較的Meta 分析

圖6 治療有效率的倒漏斗圖

關(guān)于PSD 的治療，既要保證藥物療效，也要考慮患者對藥物的耐受性，同時還要考慮藥物的安全性（不良反應(yīng)）。目前臨床上常使用三環(huán)類抗抑郁劑和5-羥色胺再攝取抑制劑治療抑郁癥，三環(huán)類抗抑郁劑療效確切，但因有較強(qiáng)的抗膽堿能作用以及對心臟的毒副作用，限制了其在PSD 的使用，而5-羥色胺再攝取抑制劑因其治療效果好，副作用少而已成為治療PSD 的一線藥。帕羅西汀是新型抗抑郁藥物，其作用機(jī)制是高選擇性地抑制突出間隙5-羥色胺再攝取，使突出間隙5-羥色胺水平升高，從而增加中樞5-羥色胺的神經(jīng)功能，發(fā)揮抗抑郁作用；該藥具有較高的選擇性，對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取基本無明顯影響，因而在臨床治療過程中不良反應(yīng)輕微；艾司西酞普蘭通過和高親和力基本點結(jié)合，又和次級位點結(jié)合雙重機(jī)制抑制5-羥色胺的再攝取，起效快，作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。本研究通過對9 項研究進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭與帕羅西汀治療6 或8周后的有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.03，95%CI（0.98，1.09），Z=1.12，P=0.26]；兩組治療2、4、6 或8周后的HAMD 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但在治療1 周后，艾司西酞普蘭的HAMD 評分下降程度高于帕羅西汀，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示兩組療效相當(dāng)，但艾司西酞普蘭起效較快；不良反應(yīng)方面，試驗組的口干、惡心、頭痛、便秘發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示帕羅西汀的惡心、頭痛、便秘等發(fā)生率高于艾司西酞普蘭。

本次Meta 分析納入的各單個病例對照研究同質(zhì)性較好，在針對有效率進(jìn)行分析時未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性存在。同時用于檢測發(fā)表偏倚的漏斗圖也未顯示明顯的缺失，提示本次納入的研究無明顯的發(fā)表偏倚。以上均說明本次Meta 分析結(jié)論比較穩(wěn)定可靠。

本次Meta 分析的結(jié)論雖然比較穩(wěn)定可靠，但也存在一些局限性： 首先本次研究僅僅納入了9 篇RCTs，總體來說納入的研究及病例數(shù)較少，這有可能會增加假陰性結(jié)果的概率；其次，本研究僅檢索到中文文獻(xiàn)，缺少其他種族人群對這兩種藥物療效的對比結(jié)果。雖然存在以上的局限性，但本次Meta 分析能夠克服單個病例對照研究樣本量小、統(tǒng)計學(xué)力度低等缺點，可以更客觀地反映出中國人群服用帕羅西汀與艾司酞普蘭的真實效果差異，值得臨床醫(yī)師借鑒。