防治結(jié)合提高我國食管癌整體診療水平
——訪鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科樊青霞教授

文圖/《中國當代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

“北京癌癥防治學(xué)會食管癌專業(yè)委員會成立大會暨食管癌綜合治療研討會”9月6日在北京舉行，專委會以提高我國食管癌精準防治水平為目標，通過打造高水平科研交流平臺，凝聚基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床各研究領(lǐng)域?qū)＜业闹腔酆土α?，開展更多高質(zhì)量有中國特色的食管癌轉(zhuǎn)化研究和多中心臨床研究，提高我國食管癌多學(xué)科綜合診療水平和患者5年生存率，為世界食管癌研究貢獻中國力量，為推進“健康中國2030”作出新貢獻。

專委會主任委員、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、北京癌癥防治學(xué)會輪值理事長沈琳教授介紹說，專委會成員單位來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院等全國70 多所醫(yī)院，覆蓋了內(nèi)科、外科、放療科、影像、病理科等學(xué)科的臨床醫(yī)生和從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的學(xué)者。研討會期間，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科樊青霞教授向筆者介紹了我國食管癌防治現(xiàn)狀和治療新進展。樊青霞教授指出，面對我國居高不下的食管癌發(fā)病率和死亡率，提高我國食管癌整體診療水平需要防治結(jié)合，預(yù)防一定要走在前面。

食管癌成因復(fù)雜

樊青霞教授說，近年來癌癥已成為嚴重威脅人民生命健康的全球性公共衛(wèi)生問題，食管癌是我國高發(fā)特發(fā)的消化系統(tǒng)腫瘤，每年全國新發(fā)食管癌約24.6 萬例，死亡18.8 萬例。我國是食管癌發(fā)病大國，根據(jù)2018 GLOBOCAN 數(shù)據(jù)估算，中國食管癌發(fā)病及死亡均占全球50%以上。長期以來由于食管癌治療領(lǐng)域進展非常緩慢，導(dǎo)致大量患者不能得到有效治療，晚期食管癌患者吞咽困難甚至不能吃飯，生存質(zhì)量明顯下降。目前我國中晚期食管癌患者5年生存率不足20%，努力提高食管癌綜合診療水平對于提升國家重大疾病防治能力和實現(xiàn)“健康中國2030”既定目標有著十分重要的意義。

樊青霞教授主持學(xué)術(shù)報告

樊青霞教授介紹說，食管癌是在多因素影響下發(fā)生的一種非常復(fù)雜的疾病，食管癌是綜合因素共同作用的結(jié)果。河南省林縣是我國食管癌高發(fā)地區(qū)之一，“水不通，路不通，食管不通”是解放初期林縣的真實寫照。20 世紀60～70年代，來自北京和河南的專家深入林縣食管癌高發(fā)區(qū)現(xiàn)場開展食管癌人群普查并建立了基礎(chǔ)研究和臨床研究協(xié)作組。研究人員調(diào)查發(fā)現(xiàn)，當?shù)鼐用穸嗄陙硇纬闪讼矚g食用熱燙食物的飲食習(xí)慣，人們喜歡將鍋里滾燙面條盛出來后馬上就吃，這種飲食習(xí)慣是誘發(fā)食管癌的一個非常重要的原因。

另外由于新鮮瓜果蔬菜少，當?shù)鼐用裰饕秤秒缰剖卟?，而長期存放的酸菜中亞硝酸鹽含量都比較高。除飲食因素外調(diào)查還發(fā)現(xiàn)當?shù)鼐用瘾@得清潔水源非常困難，久居山區(qū)的人主要是飲用儲存的雨水，水樣分析化驗發(fā)現(xiàn)林縣水質(zhì)較差，水中亞硝酸鹽含量較高，水質(zhì)不好等環(huán)境因素也是造成林縣食管癌高發(fā)的原因之一。

除飲食習(xí)慣和環(huán)境因素外，調(diào)查人員還發(fā)現(xiàn)林縣家族聚集性食管癌發(fā)病現(xiàn)象較為常見，有時甚至可以看到一個家族幾代人或同一代人中多人罹患食管癌，說明食管癌并不是單基因遺傳性病而是具有遺傳易感的腫瘤，目前已有的基礎(chǔ)研究也證實了食管癌遺傳易感基因的存在。因此，不健康飲食生活習(xí)慣、不良環(huán)境因素、高負荷遺傳易感基因共同導(dǎo)致林縣食管癌高發(fā)，此外，牙齒缺失、吸煙、飲酒等也都可能是食管癌發(fā)病的潛在危險因素。樊青霞教授補充介紹說，我國食管癌高發(fā)區(qū)主要位于太行山脈沿線地區(qū)，包括河南、河北、山西、安徽以及江蘇的部分地域，食管癌高發(fā)區(qū)人群的特點是有著共同的飲食生活習(xí)慣和遺傳背景，由于遺傳易感基因食管癌高發(fā)區(qū)也可見更多的家族聚集性患者。

樊青霞教授強調(diào)，食管癌發(fā)病是一個多因素、多步驟、多階段的結(jié)果，但現(xiàn)在70%的食管癌患者確診時都已是中晚期，造成這一現(xiàn)狀的原因一方面是由于食管癌早期癥狀隱匿，篩查難度大，患者就診時間晚；另一方面是中國食管癌在發(fā)病人群、高危因素、病理類型等方面都具有“中國特色”。食管有兩種類型上皮細胞，一種是鱗狀上皮細胞，一種是腺上皮細胞，上皮細胞覆蓋于食管內(nèi)膜，鱗狀上皮細胞主要起到作用，腺上皮具有分泌黏液功能。研究發(fā)現(xiàn)，西方食管癌以腺癌居多，好發(fā)于食管癌中下段以及胃食管結(jié)合部，與肥胖、反酸、巴雷特食管等因素有關(guān)； 我國90%以上食管癌為鱗癌，好發(fā)于食管中上段，與飲食、喝酒、煙草等因素有關(guān)，早期林縣的調(diào)查結(jié)果也發(fā)現(xiàn)患者基本上都是鱗癌，中西方食管癌之間的巨大差異甚至可以被認為是兩種疾病。近年來發(fā)表的多個研究顯示，東西方食管癌具有明顯不同的基因突變譜，提示針對不同靶點設(shè)計的藥物在東西方人群可能會顯示不同的療效。

篩查有助早診早治

樊青霞教授說，中晚期食管癌患者由于腫瘤負荷高往往多已失去根治性手術(shù)的機會，而目前中晚期食管癌的治療手段還非常有限，治療難度大，患者預(yù)后差，因此早期診斷對于早期治療，減少食管癌向中晚期進展，提高治愈率和生存率就顯得尤為重要。

樊青霞教授介紹，食管是人體消化系統(tǒng)的食物通道，食物進入食管后通過食管的收縮再進入到胃里面。如果食管癌早期病變沒有到達食管肌層患者癥狀并不明顯，如果早期病變僅局限于食管表面的黏膜層，患者可能偶爾會感覺有異物感或燒灼感，但由于癥狀不典型不特異，因此常常不會引起重視，醫(yī)生也很難從臨床表現(xiàn)上發(fā)現(xiàn)早期食管癌。到了食管癌中期患者會有吞咽不利的感覺或伴有胸肺疼痛，偶爾會出現(xiàn)吞咽困難；晚期食管癌患者有比較嚴重食管梗阻現(xiàn)象，表現(xiàn)為吞咽困難、只能食用流質(zhì)飲食等。

樊青霞教授說，林縣是我國食管癌高發(fā)區(qū)，早期對林縣食管癌篩查采用的方法是食管拉網(wǎng)技術(shù)。食管拉網(wǎng)法就是將一個球囊連上一根管子，接受篩查的人先把球囊吞下去，給球囊充氣后再把球囊拉出來，將得到食管上皮脫落細胞進行涂片染色和病理診斷。食管拉網(wǎng)技術(shù)通過簡單培訓(xùn)就可以操作，成本低比較適合于大規(guī)模篩查，是早期食管癌篩查的主要方法。食管鋇餐造影也是食管癌常用的檢查方法之一，如出現(xiàn)食管黏膜中斷的影像學(xué)征像需要提高警惕。CT、PETCT 等影像學(xué)檢查在早期食管癌沒有特殊表現(xiàn)，在中晚期食管癌可有影像學(xué)改變。腫瘤標志物已在多種癌癥的早期篩查中開始得到應(yīng)用，如檢測肝癌的甲胎蛋白，檢測前列腺癌的PSA 等，有些食管癌患者CEA、CA199 等腫瘤標志物升高但并不特異，但目前還沒有一種非常特異的食管癌腫瘤標志物。

樊青霞教授介紹說，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的進步胃鏡技術(shù)也不斷得到發(fā)展，胃鏡能夠直接觀察到食管是否存在病變，通過對疑似病變部位取材和病理診斷實現(xiàn)食管癌早期診斷，但胃鏡對技術(shù)操作要求較高，需要投入較大的人力和財力，因此目前進行大規(guī)模的人群食管癌胃鏡篩查還很難做到。胃鏡篩查可用于食管癌高發(fā)區(qū)的研究性篩查，對于高發(fā)區(qū)有家族遺傳背景的高風(fēng)險人群可通過定期胃鏡篩查進行重點監(jiān)控，一般建議對有食管癌家族史的45 歲以上高危人群進行定期胃鏡篩查，通過篩查發(fā)現(xiàn)的早期食管癌大多可以通過手術(shù)完全切除。對于反復(fù)出現(xiàn)食管癌不典型癥狀且不緩解者，通過胃鏡篩查可以及時明確診斷，因此早期胃鏡篩查還是很有必要的。樊青霞教授強調(diào)，面對我國居高不下的食管癌發(fā)病率和死亡率，預(yù)防和減少食管癌發(fā)病要加強健康教育，引導(dǎo)人們改變生活方式和生活習(xí)慣，同時要加強對重點人群和高發(fā)區(qū)高危人群的篩查。

免疫治療值得期待

樊青霞教授指出，食管癌治療要進行精準分期，手術(shù)仍是早期食管癌的首選治療方法。但由于食管癌異質(zhì)性較高，因此早期有可能就已經(jīng)發(fā)生了遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這就要求術(shù)前需要通過CT 等現(xiàn)代化檢查手段明確食管癌是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以便給手術(shù)提供準確的分期指導(dǎo)，手術(shù)后要根據(jù)病理結(jié)果等謹慎評估是否需要進行放療或化療等輔助治療。樊青霞教授繼續(xù)介紹說，食管癌局部晚期是指腫瘤只局限在食管而沒有發(fā)生遠處臟器的腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，局部晚期是爭取患者獲得較好生存期的一個非常重要的治療階段，綜合治療有助于提高局部晚期患者生存獲益。食管癌晚期是指腫瘤出現(xiàn)遠處臟器轉(zhuǎn)移，晚期患者既可能是確診時就已經(jīng)是晚期，也可能是手術(shù)、放化、化療后腫瘤復(fù)發(fā)進展到晚期，晚期患者的治療目標是通過采取綜合治療手段提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。

樊青霞教授說，目前腫瘤內(nèi)科在食管癌治療方面主要還是以化療為主，化療仍是食管癌治療的基石。但化療手段仍比較有限，氟尿嘧啶、順鉑、伊立替康、紫杉類都是可選擇的化療藥物，現(xiàn)在主要是使用氟尿嘧啶，其他藥物由于毒副作用較大一般都很少使用了。但無論是一線治療還是二線治療，食管癌化療有效率不高，緩解時間比較短，中位OS 獲益不足一年，對于提高患者5年生存率影響非常小，因此化療必須與手術(shù)、放療、免疫治療、抗血管生成藥物等相結(jié)合才有可能提高進一步療效，提高PFS 和OS。

樊青霞教授介紹，免疫治療正在進入食管癌領(lǐng)域，令人期待，但需要更多地探索免疫治療聯(lián)合現(xiàn)有治療方法的有效性和安全性，包括免疫治療聯(lián)合化療，免疫治療聯(lián)合放療，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療等。近年來國際上開展了多個食管癌免疫治療的重要研究，包括ESCORT 研究、KEYNOTE-181 研究、ATTRACTION-03 研究等，這三項研究結(jié)果讓人們對免疫治療在晚期食管癌領(lǐng)域的應(yīng)用有了深入認識。其中KEYNOTE-181研究顯示，免疫治療帕博利珠單抗對比化療治療PD-L1 表達陽性食管鱗癌患者，免疫治療中位總生存時間由5.4 個月增加到12 個月，死亡風(fēng)險降低62%，達到一年以上生存的患者是化療組的三倍，其療效、長期生存獲益和安全性都顯著優(yōu)于傳統(tǒng)標準治療且中國人群獲益更佳，如此顯著的治療水平提升是史無前例的。2019年全球首個食管癌免疫治療藥物帕博利珠單抗在美國獲批上市，2020年6月帕博利珠單抗用于二線晚期食管鱗癌患者治療在中國獲批。目前，多項針對中國局部晚期食管鱗癌患者的免疫聯(lián)合化療，作為新輔助方案的臨床研究正在進行中。

樊青霞教授認為，在患者免疫狀況比較好的情況下免疫治療可能會取得更好的效果，因為免疫治療需要新抗原，初治食管癌患者腫瘤負荷比較大，釋放的新抗原也會更多，所以初治患者接受免疫治療可能療效更好。希望免疫治療能前移到復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌的一線治療，甚至前移至局部晚期患者的新輔助治療，未來食管癌一線治療中涌現(xiàn)出的越來越多免疫治療聯(lián)合療法，將為更多的食管癌患者提供生存獲益。

樊青霞教授說，“免疫治療讓我們看到了食管鱗癌治療的曙光，帕博利珠單抗免疫治療在食管癌二線治療上的成功令人倍感鼓舞，今后如果將其用于一線治療甚至更早階段，可能將會有更多的患者獲益。中國食管癌治療潛力巨大，提高藥物治療可及性是提高患者生存率的關(guān)鍵之一，如何尋找優(yōu)勢人群是食管癌創(chuàng)新探索研究的方向，為患者提供精準治療是提高食管癌診療有效率的重要課題?！?/p>

CSCO 食管癌指南發(fā)布

今年5月《2020 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）食管癌診療指南》（簡稱“CSCO 食管癌指南”）正式發(fā)布，樊青霞教授是該指南的執(zhí)筆專家組成員之一。樊青霞教授介紹說，2017年9月，CSCO 食管癌專家委員會正式成立，2019年4月正式發(fā)布第1 版《2019 CSCO 食管癌診療指南》。過去的一年里基于食管癌領(lǐng)域的最新研究進展與臨床藥物實踐，在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，廣泛征求食管癌治療領(lǐng)域的外科、放療科、內(nèi)科等相關(guān)各專業(yè)專家的意見，指南編寫專家組更新了《CSCO 食管癌診療指南》，2020 版CSCO 食管癌指南能更好地向廣大臨床醫(yī)生介紹了食管癌最新診療進展，助力我國食管癌診療規(guī)范化。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長高樹庚教授說，近年來食管癌領(lǐng)域內(nèi)科治療發(fā)展迅猛，尤其在免疫治療等新型藥物與原創(chuàng)研究的推動下受到國際廣泛關(guān)注。CSCO食管癌指南亮點頗多，納入了多項中國學(xué)者的原創(chuàng)研究。CSCO 食管癌專委會主任委員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王綠化教授說，隨著CSCO 食管癌指南的正式發(fā)布，我國食管癌診療步入新的征程。但如何將技術(shù)手段、循證證據(jù)通過指南予以更好地融會貫通還要開展更多的普及推廣工作，從而讓我國食管癌領(lǐng)域?qū)W者更好地將其應(yīng)用于臨床實踐，為食管癌患者提供最佳治療方案。CSCO 食管癌專委會副主任委員兼秘書長、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院黃鏡教授說，CSCO 食管癌指南的內(nèi)科部分亮點可以說是從0 到1 的突破。既往內(nèi)科治療在食管癌領(lǐng)域堅持探索，近年來我國學(xué)者開展的大型臨床隨機臨床研究得到了國際主流機構(gòu)的認可。如何更好地將藥物進行聯(lián)合、如何選擇藥物應(yīng)用策略、通過分子標志物尋找合適的患者等都是今后努力的方向。

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院傅劍華教授說，通過近幾年我國食管癌領(lǐng)域?qū)＜覀兊牟恍概?，尤其是針對診療策略方面的原創(chuàng)性研究不斷增加，免疫治療探索如火如荼開展，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累也越來越多，這都使來自中國研究的底氣更足，今后如何更好地將免疫治療用于臨床還有待于開展更多研究。樊青霞教授說，免疫治療的成功為食管癌治療帶來新的活力，為食管癌患者帶來了更多的治療選擇。由于入組患者人群具有一定差異，對我國來說ESCORT 研究更具應(yīng)用參考價值，相信食管癌領(lǐng)域?qū)⒂瓉磲槍γ庖邫z查點抑制劑的探索時代。

樊青霞教授等專家表示，中國在食管癌學(xué)術(shù)研究、診療水平和患者生存方面都具有極大的改進潛力。以中國學(xué)者為主導(dǎo)或參與的世界級大型多中心臨床試驗越來越多，9月19～21日召開的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會上，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-590 結(jié)果公布，達到了OS 和PFS 雙終點，相信這一研究將給食管癌治療格局帶來巨大變革。提高中國食管癌防治水平還有很長的路要走，還有很多的工作要做，需要更多食管癌專家和社會力量的共同參與和努力。