中西醫(yī)結(jié)合治療RS3PE綜合征2例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

呂靜 劉維

【關(guān)鍵詞】 RS3PE綜合征;文獻(xiàn)復(fù)習(xí);診斷;治療

緩和性血清陰性對稱性滑膜炎伴指凹性水腫（remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE）綜合征是一種以關(guān)節(jié)炎并肢端指凹性水腫為主要表現(xiàn)的特殊類型的風(fēng)濕病，臨床發(fā)病率低，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診療較困難。本文報告2例經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療效果滿意的病例，并對近年來國內(nèi)外報道本病的文獻(xiàn)從診斷、治療及預(yù)后等方面進行歸類總結(jié)，以期為RS3PE綜合征的臨床診療提供新的思路。

1 病例資料

【病案1】患者，女，70歲，主因“右踝腫痛伴右足指凹性水腫間作6年，加重10 d”入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)右踝腫脹疼痛，伴足背部指凹性水腫，未予重視，15 d左右自行好轉(zhuǎn)。3年前因癥狀加重于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，查抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）14 U·mL-1、抗RA33抗體（RA33-Ab） < 12 U·mL-1、紅細(xì)胞沉降率（ESR）11 mm·h-1、C-反應(yīng)蛋白（CRP） < 3.16 mg·L-1、類風(fēng)濕因子（RF） < 9.69 IU·mL-1，考慮“關(guān)節(jié)炎”，予抗炎止痛及抗風(fēng)濕治療20余天，癥狀緩解出院。10 d前無明顯誘因病情復(fù)發(fā)，入院時癥見右足及左手背水腫，右踝及左手第2掌指關(guān)節(jié)腫痛，左手第2遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)屈曲畸形，無晨僵。納寐可，大便調(diào)，小便不暢，舌暗，苔白微膩，脈弦滑。查體：左手第2掌指關(guān)節(jié)、右足第2跖趾關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，左手背及右足背指凹性水腫，皮色正常，皮溫升高。輔助檢查：血、尿常規(guī)及肝腎功能無異常，ESR?47 mm·h-1、CRP 26.1 mg·L-1、RF陰性，抗CCP抗體、RA33-Ab、抗角蛋白抗體（AKA）、RF-IgG、RF-IgA均陰性。雙手正位 + 左手斜位 + 右足正側(cè)位X線片：左手第2近節(jié)指間關(guān)節(jié)融合、左手第5掌骨低密度影;雙手輕度骨質(zhì)增生，骨質(zhì)疏松;右足第1遠(yuǎn)節(jié)趾骨骨質(zhì)欠規(guī)整。

【病案2】患者，女，58歲，主因“雙腕、雙踝腫痛伴手、足水腫間作2年余，加重2個月”入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)雙腕及雙踝關(guān)節(jié)腫痛，伴雙手、雙足水腫，某醫(yī)院予口服藥物（自訴含激素可能，具體不詳），癥狀緩解。近2個月逐漸加量用藥時疼痛緩解，停藥或減量病情反復(fù)。入院時癥見雙腕、雙踝關(guān)節(jié)腫痛，伴雙手背部及雙足背部水腫，無關(guān)節(jié)晨僵，偶有活動后氣短，無胸悶胸痛，無咳嗽咳痰，納可，寐差，二便調(diào)。舌淡，苔薄黃，脈沉。查體：雙腕、雙踝關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，雙側(cè)腕、踝關(guān)節(jié)骨擦感，雙手背及雙足背指凹性水腫。輔助檢查：血、尿常規(guī)及肝腎功能未見明顯異常，ESR 68.0 mm·h-1，CRP 54.6 mg·L-1，RF陰性，抗CCP抗體、ANA陰性。雙手正位X線片：雙手輕度骨質(zhì)增生、骨質(zhì)疏松。雙下肢靜脈彩色多普勒無明顯異常。腕關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)彩超：雙側(cè)腕關(guān)節(jié)積液，滑膜增厚;雙側(cè)踝關(guān)節(jié)滑膜炎改變。雙腕、雙踝MR提示雙側(cè)腕關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，伴積液，無骨侵蝕改變。

病案分析：此2例患者入院時初步考慮為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，兩者均表現(xiàn)出關(guān)節(jié)腫痛及肢端指凹性水腫，不同的是病案1表現(xiàn)為單側(cè)肢端水腫，而病案2為雙側(cè)對稱性水腫。結(jié)合輔助檢查發(fā)現(xiàn)，兩者RF陰性，ANA陰性，ESR及CRP升高，且抗CCP抗體無明顯異常，不符合1987年及2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，而與RS3PE綜合征的臨床特點相符。病案1雖然X線示左手第2近節(jié)指間關(guān)節(jié)融合，發(fā)生了骨破壞，但考慮到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一般不侵犯單一關(guān)節(jié)，結(jié)合患者右踝及左手第2掌指關(guān)節(jié)腫痛，并左手背及左足背指凹性水腫。病案2關(guān)節(jié)X線無骨破壞，僅見退行性改變，結(jié)合患者癥狀及上述臨床指征，且2例患者均可排除腎源性水腫、心源性水腫及靜脈血栓所致的水腫，最終考慮診斷為RS3PE綜合征。2例患者均拒絕激素治療，病案1予雷公藤多苷片每次20 mg，每日3次，美洛昔康片每次7.5 mg，每日2次，并結(jié)合中醫(yī)辨證，予中藥湯劑（處方：防己20 g、防風(fēng)15 g、羌活10 g、桂枝10 g、白芍10 g、麻黃10 g、牛膝10 g、雞血藤15 g、陳皮10 g、蜈蚣2條、杜仲10 g、甘草6 g、蒼術(shù)10 g、佩蘭10 g、白扁豆10 g）治療，1周后關(guān)節(jié)疼痛及水腫減輕，繼續(xù)治療3周后好轉(zhuǎn)出院。病案2患者雙手足水腫明顯，在病案1的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯片每次20 mg，每日1次，氫氯噻嗪片每次25 mg，每日1次，同時結(jié)合中醫(yī)辨證，予中藥湯劑（處方：防己10 g、薏苡仁30 g、陳皮10 g、秦艽15 g、茜草10 g、豨薟草20 g、清半夏10 g、雞血藤30 g、川芎10 g、蒼術(shù)20 g、佩蘭20 g、白扁豆20 g、地龍10 g、全蝎10 g、蜈蚣1條、白術(shù)15 g、茯苓20 g、香薷6 g、厚樸花10 g、滑石30 g、蠶砂10 g）及針灸治療，10 d后病情好轉(zhuǎn)出院。

病案1患者右足及踝部指凹性水腫，伴局部壓痛，皮溫升高，左踝及左手第2掌指關(guān)節(jié)腫痛，納可，寐安，大便調(diào)，小便不暢，舌暗，苔白微膩，邊有齒痕，脈弦滑。辨證為風(fēng)濕痹阻證，治療以祛風(fēng)勝濕止痛、利水消腫為主。病案2患者雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙腕、雙膝關(guān)節(jié)腫痛，伴雙手背部及雙足背部指凹性水腫，納可，寐差，大便調(diào)，小便不利。舌淡，苔黃膩，脈滑。與病案1患者相比，整體病情較重，且有濕熱之象，因此治療時在病案1治則基礎(chǔ)上加強清濕熱、通血絡(luò)之力。兩者均以防己為君藥，防己歸肺經(jīng)、膀胱經(jīng)，既能祛風(fēng)濕止痹痛，又能利水消腫。李中梓《雷公炮制藥性解》言：“防己為陽中之陰，于經(jīng)絡(luò)無所不入。又主降，故下部多功?！北舅幧谱呦滦卸瓜陆拱螂诐駸?，尤宜于下肢水腫小便不利者。病案1中防風(fēng)、姜黃、羌活、雞血藤、杜仲、桂枝、麻黃共為臣藥，祛風(fēng)止痛，舒筋活絡(luò)，利水消腫，其中桂枝既可溫脾陽助運水，又可溫腎陽助膀胱氣化，行水濕，而麻黃上宣肺氣，使水濕從腠理外散并通調(diào)水道下輸膀胱助水液運化。陳皮、蒼術(shù)、佩蘭、白扁豆健脾燥濕，蜈蚣搜風(fēng)通絡(luò)，共為佐藥。牛膝既能活血祛瘀，又能補益肝腎、強筋健骨，兼能祛風(fēng)濕，引諸藥下行。甘草調(diào)和諸藥，與牛膝共為使藥。病案2中薏苡仁、秦艽、茜草、豨薟草、蠶砂、滑石、香薷共為臣藥，祛風(fēng)止痛，兼利小便，其中香薷既能發(fā)汗散肌表水濕，又能宣肺氣啟上源，通暢水道，利尿退腫。清半夏燥濕化痰，川芎行氣活血，蜈蚣、全蝎、地龍搜風(fēng)祛邪，白術(shù)、茯苓、厚樸花、蒼術(shù)、佩蘭、白扁豆健脾燥濕，共為佐藥。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

1985年MCCARTY等[1]首次報道10例RS3PE綜合征，并總結(jié)出本病的臨床特點主要為急性對稱性多發(fā)性滑膜炎伴指凹性水腫，RF陰性，關(guān)節(jié)X線無明顯骨侵蝕表現(xiàn)，通常有自限性，預(yù)后良好。目前認(rèn)為，肌腱腱鞘滑膜炎和血管炎是其主要病理特征[2]。本病發(fā)病率低，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，OLIV?等[3]總結(jié)出RS3PE綜合征的主要診斷條件如下：年齡> 50歲;對稱性、多發(fā)性滑膜炎;肢端指凹性水腫;RF陰性;關(guān)節(jié)X線無骨侵蝕樣改變;糖皮質(zhì)激素治療敏感。在排除其他疾病后即可診斷。

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 關(guān)節(jié)炎 通常為對稱發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎，主要影響腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)及腱鞘，也可累及肩、肘、膝、踝等關(guān)節(jié)[4]。少數(shù)可表現(xiàn)為單側(cè)關(guān)節(jié)炎[5]。

2.1.2 肢端指凹性水腫 對稱性肢端水腫為本病的典型表現(xiàn)。以雙手背、雙足背水腫多見，也可見踝關(guān)節(jié)及雙下肢水腫，一般無腎臟受損表現(xiàn)[6]。

2.1.3 皮疹 皮疹表現(xiàn)往往無特異性，可有水腫性紅斑[7]、掌部紅斑[2]、紫癜[8]、偶有瘙癢[9]，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為皮膚壞死和出血[10]。

2.1.4 全身癥狀 OIDE等[11]報道了13例日本患者，除典型表現(xiàn)外，均表現(xiàn)出發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量減輕等全身癥狀。

2.2 實驗室檢查 炎癥指標(biāo)中ESR、CRP有所升高[12]，有報道發(fā)現(xiàn)，血清和關(guān)節(jié)滑液白細(xì)胞介素-6升高[11]。RF陰性[1]，ANA陰性[12]。

2.3 影像學(xué)檢查

2.3.1 X線表現(xiàn) 通常無骨侵蝕性改變，可伴有骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)增生等退行性改變[13]，退行性改變可能與本病的發(fā)病群體多為老年人有關(guān)。

2.3.2 MRI表現(xiàn) 關(guān)節(jié)MRI可表現(xiàn)為皮下組織水腫、關(guān)節(jié)腔積液、腱鞘滑膜炎[14]。

2.3.3 超聲表現(xiàn) 超聲表現(xiàn)與MRI類似，可見肌腱腱鞘炎、關(guān)節(jié)滑膜炎及皮下水腫[15]。

2.4 發(fā)病機制 RS3PE綜合征發(fā)病率低，臨床研究少，目前發(fā)病機制仍不明確，可能與環(huán)境、感染、遺傳等因素有關(guān)。

2.4.1 環(huán)境 MCCARTY等[1]首次報道的10例患者中，有9例來自農(nóng)村，這可能提示本病的發(fā)生與患者的生活環(huán)境相關(guān)。

2.4.2 感染 病毒感染：有學(xué)者認(rèn)為，本病與人乳頭瘤病毒B19（HPV-B19）有關(guān)。HPV-B19感染可能直接導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和免疫復(fù)合物的沉積。此外，細(xì)胞自身抗原對病毒表位的分子模擬可能參與自身抗體的產(chǎn)生和自身免疫反應(yīng)。據(jù)報道，HPV-B19病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白NS1誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的基因表達(dá)，這些細(xì)胞因子在關(guān)節(jié)炎的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用[16]。細(xì)菌/支原體感染：有報道稱，RS3PE綜合征可能繼發(fā)于皮下膿腫[17]、肺炎支原體感染[18]。

2.4.3 遺傳因素 可能與HLA-B7及HLA-A2抗原有關(guān)。從免疫遺傳學(xué)的角度來看，RS3PE綜合征屬于一種異質(zhì)性疾病，有些患者攜帶某些自身免疫抗原，例如擴展的單倍型HLA A1-B8-DR3，這可能導(dǎo)致CD4-T細(xì)胞和CD8-T細(xì)胞觸發(fā)免疫應(yīng)答[19]。SCHAEVERBEKE等[20]認(rèn)為，本病與HLA-A2高度相關(guān)。

2.4.4 與某些細(xì)胞因子有關(guān) 有研究指出，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可能參與了RS3PE綜合征的發(fā)病過程[21]。VEGF大多來源于活化的肺泡巨噬細(xì)胞，上皮樣細(xì)胞和狼瘡肉芽腫中的朗格漢斯型巨細(xì)胞，其血漿濃度依賴于基因多態(tài)性，可能引發(fā)指凹性水腫[22]。水腫可能由于毛細(xì)血管通透性增加，靜脈回流或淋巴回流受阻所致[23]。PARISER等[24]認(rèn)為，神經(jīng)肽P物質(zhì)引起的血管擴張在水腫發(fā)生過程中可能發(fā)揮著一定作用。

2.4.5 繼發(fā)于某些疾病 RS3PE綜合征的發(fā)生可能與某些疾病有關(guān)，如腫瘤[25]、糖尿病[26]、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[27]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[28]等。SAKAMOTO等[29]報道了1例原發(fā)性肺癌合并RS3PE綜合征的患者，經(jīng)化療后其關(guān)節(jié)癥狀及水腫情況也同時得到改善，這一發(fā)現(xiàn)提示RS3PE綜合征可能由腫瘤誘導(dǎo)而發(fā)病。

2.4.6 與某些藥物有關(guān) RS3PE綜合征可能是某些藥物的不良反應(yīng)，如二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DDP4抑制劑）、多巴胺D2受體激動劑、卡介苗、利福平等[30-33]。

2.5 鑒別診斷 本病主要與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛相鑒別，水腫還應(yīng)排除其他疾病，如心力衰竭、腎病綜合征等。

2.5.1 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎鑒別 RS3PE綜合征通常急性發(fā)作，多發(fā)于老年男性，RF陰性，關(guān)節(jié)X線無骨侵蝕改變，糖皮質(zhì)激素敏感。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎好發(fā)于女性，RF的陽性率約達(dá)80%，X線常表現(xiàn)出骨侵蝕[34]。也有學(xué)者將RS3PE綜合征歸為一種特殊類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[35]。

2.5.2 與風(fēng)濕性多肌痛鑒別 兩者多急性發(fā)作，臨床均無特異性實驗室指標(biāo)，RF常為陰性，對小劑量激素敏感性高[35]。風(fēng)濕性多肌痛多見于女性，RS3PE綜合征男性居多，且有明顯的肢端指凹性水腫，風(fēng)濕性多肌痛則鮮有此表現(xiàn)[36]。

2.6 治 療 RS3PE綜合征目前國內(nèi)外報道尚少，未形成一個標(biāo)準(zhǔn)的治療指南，但普遍認(rèn)為以糖皮質(zhì)激素治療為主，改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）亦有療效，非甾體抗炎藥療效常不明顯。

2.6.1 糖皮質(zhì)激素 小劑量糖皮質(zhì)激素?？娠@效。一般推薦使用潑尼松15～20 mg·d-1，治療3～6個月[37]。

2.6.2 DMARDs 激素療效不理想時，可使用此類藥物，如柳氮磺吡啶、羥氯喹等[38-39]。

2.6.3 其他 曹玉舉等[2]以小劑量糖皮質(zhì)激素配合中醫(yī)辨證治療，激素逐漸減量至停服后繼續(xù)中藥治療，取得了良好的療效。

2.7 預(yù) 后 多數(shù)RS3PE綜合征患者預(yù)后良好，經(jīng)藥物治療可得到完全和持久的緩解，部分患者可自限性逐漸緩解，病程5～120個月不等[40-41]。近年來更多報道認(rèn)為，本病可作為一種副腫瘤綜合征出現(xiàn)，或者合并其他疾病，治療效果差且不易自行緩解，只有控制了原發(fā)疾病，癥狀才會隨之改善[42]。

3 討 論

RS3PE綜合征屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。本病當(dāng)屬本虛標(biāo)實，患者素體正虛，復(fù)感受外邪，邪氣留滯于經(jīng)絡(luò)，痹阻不通，繼而出現(xiàn)關(guān)節(jié)肌肉疼痛。水腫的發(fā)生與肺脾腎三臟關(guān)系密切，此三臟功能失調(diào)，造成水液內(nèi)停，泛于肌膚而發(fā)為水腫。此外，水液停滯最終必然導(dǎo)致瘀血、痰濕等。因此，本病的治療應(yīng)以祛風(fēng)通絡(luò)、利水消腫為主，佐以活血通經(jīng)、健脾燥濕。

目前RS3PE綜合征相關(guān)的報道及研究尚少，多是以個案的形式報道，具有一定的偶然性，難以形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，進一步認(rèn)識疾病的轉(zhuǎn)歸還需多中心大樣本的隨訪。總的來說，RS3PE綜合征是一種特殊類型的風(fēng)濕病，臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)炎、肢端指凹性水腫為主，糖皮質(zhì)激素治療有效，通常具有自限性。本病可單獨出現(xiàn)，也可合并其他疾病，甚至作為一種副腫瘤綜合征出現(xiàn)。目前雖有證據(jù)表明，小劑量糖皮質(zhì)激素對本病顯效，但有些患者對激素抗拒，臨床上選擇藥物時可以抗風(fēng)濕藥為主。病案2中，雖無心源性或腎源性水腫的相關(guān)證據(jù)，在使用利尿藥后水腫得以減輕，提示利尿藥對本病的水腫有積極作用?？傊诨颊呔芙^激素治療，且水腫癥狀明顯時，可以考慮抗風(fēng)濕藥聯(lián)合利尿藥對癥治療。本文中2例患者目前尚無證據(jù)表明合并其他疾病，但不少報道提示本病與腫瘤關(guān)系密切，臨床上面對此類患者仍需小心謹(jǐn)慎，應(yīng)囑咐患者定期復(fù)查，并長期隨訪觀察。

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收稿日期：2019-10-29;修回日期：2020-02-10