身體素質(zhì)對腦年齡估值差影響的研究

林 嵐，張 格，吳水才

（北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124）

0 引言

身體素質(zhì)指人體在運動、勞動和日?；顒又?，在中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)下各器官系統(tǒng)表現(xiàn)出的各種機能能力[1]。它是運動技能狀況的一項重要標(biāo)志，可細分為力量、速度、耐力、靈敏性、柔韌度等方面。Donnelly等[2]發(fā)現(xiàn)在各種認知功能中，執(zhí)行功能與身體素質(zhì)關(guān)聯(lián)最為緊密。一項對55歲以上中、老年人的橫向研究[3]發(fā)現(xiàn)，身體素質(zhì)較好的實驗個體腦萎縮程度較低。Erickson等[4]研究了身體素質(zhì)對老年人腦區(qū)變化和認知的影響，發(fā)現(xiàn)身體素質(zhì)較好的個體海馬體體積較大，同時空間記憶能力較為完善。關(guān)于腦功能網(wǎng)絡(luò)和身體素質(zhì)的關(guān)系，一項研究顯示個體身體素質(zhì)的好壞與相關(guān)功能腦區(qū)之間的連接強弱有關(guān)[5]。

大腦的正常衰老過程一般會伴隨著彌散性的腦萎縮以及認知能力的衰退[6]。身體素質(zhì)的提高被認為是一種幫助老年人維持認知能力的有效手段[7]。Smiley-Oyen等[8]在一項為期10個月的實驗中發(fā)現(xiàn)整體身體素質(zhì)的提升對于認知維護更為重要。在動物實驗中，研究者們發(fā)現(xiàn)，通過10周的自主跑輪運動訓(xùn)練可以減緩老齡鼠的大腦萎縮[9]，24周的豐富環(huán)境刺激可以延緩小鼠大腦的衰老過程[10]。

大腦年齡估值差（brain age gap estimation，Brain-AGE）是基于神經(jīng)影像所估計的腦年齡與生理年齡的差值，具有廣泛的臨床價值[11-13]。當(dāng)BrainAGE的分數(shù)較高時，大腦呈現(xiàn)加速老化狀態(tài)；當(dāng)BrainAGE的分數(shù)較低時，對應(yīng)于大腦老化過程的減緩。多種類型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病等都有著較高的BrainAGE取值[14-18]。同時，一些有益的體力和腦力訓(xùn)練，如音樂創(chuàng)作和冥想[19-20]會延緩大腦的衰老過程。有氧能力，又被稱為心肺適能，與中老年人的代謝綜合征、糖尿病以及心血管疾病高度相關(guān)，是最廣為研究的身體素質(zhì)指標(biāo)之一。本研究從大腦年齡預(yù)測出發(fā)，以身體素質(zhì)中的有氧能力為中心，探討身體素質(zhì)水平對大腦衰老過程的潛在保護性作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象與數(shù)據(jù)獲取

研究中所采用的數(shù)據(jù)由兩部分組成，實驗對象均為50～90歲的健康中老年人。其中，第一部分數(shù)據(jù)用于訓(xùn)練腦年齡預(yù)測模型，第二部分數(shù)據(jù)用于研究身體素質(zhì)對大腦老化的影響。

第一部分數(shù)據(jù)包含594名健康中老年人的MRI影像，其中男性230人、女性364人，平均年齡（67.80±9.19）歲。該數(shù)據(jù)來自于3個公開的神經(jīng)影像學(xué)計劃：（1）阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）GO 和ADNI2（http://www.loni.ucla.edu/ADNI）。來自于 193 名受試者，平均年齡（72.32±5.85）歲。（2）圖像信息提?。↖nformation eXtraction from Images，IXI）計劃（http://www.brain-development.org）。來自于273名受試者，平均年齡（63.79±8.82）歲。（3）開放獲取系列成像研究（Open Access Series of Imaging Studies，OASIS）（http://www.OASIS-brains.org）。來自于128名受試者，平均年齡（69.97±11.89）歲。這些圖像采集于多個不同的MRI掃描儀，設(shè)備場強和采集協(xié)議存在差異。

第二部分數(shù)據(jù)來自于身體素質(zhì)研究對象組，包含123名年齡在50～89歲間的健康中老年人，其中，男性 58人、女性 65人，平均年齡（67.87±10.02）歲，教育程度（15.94±2.63）a，均為右利手，簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評分為（29.07±1.23）分。所有受試者在實驗前均了解試驗的目的，同意并簽署知情同意書。受試者納入標(biāo)準：臨床癡呆量表評分為0；無神經(jīng)系統(tǒng)疾病、家族精神疾病史；MMSE評分≥25分；漢密爾頓抑郁評定量表≤10分（無抑郁癥表現(xiàn)）；沒有中風(fēng)、糖尿病或高血壓病史；常規(guī)MRI檢查中沒有發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)內(nèi)異常信號改變。以性別和年齡段（10 a）建立分組，組間沒有顯著差異[F（3，119）=0.20，P=0.90]，不同年齡段的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）也沒有顯著差異[F（3，119）=0.01，P=0.99]。MRI數(shù)據(jù)采集于美國亞利桑那大學(xué)附屬醫(yī)院。采用GE 3.0T Signa Excite MRI成像設(shè)備進行圖像采集。3D T1加權(quán)像采用SPGR序列在冠狀面連續(xù)進行204層掃描。掃描參數(shù)：重復(fù)時間（repetitiontime，TR）5.3ms，回波時間（echotime，TE）2ms，反轉(zhuǎn)時間（inverttime，TI）500ms，翻轉(zhuǎn)角 15°，層厚 1mm，體素大小 1 mm×1 mm×1 mm，矩陣 256×256，視野（field of view，F(xiàn)OV）256 mm×256 mm。

有氧能力是指肺與心臟從空氣中攜帶氧氣并將氧氣輸送到組織細胞加以使用的能力,是身體素質(zhì)中最為常用的指標(biāo)之一。實驗對象身體素質(zhì)見表1，包含有氧能力和BMI 2種類型的度量指標(biāo)。實驗中有氧能力水平的評估基于改良的諾頓協(xié)議[21]。諾頓協(xié)議是一種強度較低的在跑步機上測試的協(xié)議，運動過程中速度和坡度會逐漸增加，當(dāng)下列3個條件中有2個及以上滿足時，則停止運動：（1）隨運動負荷的增加，最大攝氧量不再改變；（2）呼吸交換率大于1.1；（3）心率處于該年齡最大心率的10個心拍范圍內(nèi)。另外，研究中有少量受試者由于疲勞、腿抽筋、呼吸急促等原因在達到停止條件前停止運動。但根據(jù)ACSM[22]標(biāo)準，這些受試者停止時已達到該個體的極限狀態(tài)，因此這些數(shù)據(jù)都被認為有效。

表1 實驗對象身體素質(zhì)表

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

MRI圖像的預(yù)處理采用SPM8軟件包[23]（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）和VBM8工具箱（http://dbm.neuro.unijena.de），預(yù)處理流程如圖1所示。首先，對所有MRI圖像做對齊處理，將對齊后的MRI圖像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液3個部分。隨后，使用DARTEL工具箱[24]對分割后的灰質(zhì)圖像在空間上歸一化，并進行Jacobian調(diào)制。6×6×6的高斯核被用于對圖像進行平滑處理。平滑后得到體素大小為1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm、圖像大小為114×129×76的灰質(zhì)密度圖。整個處理過程中未特殊提及的所有其他參數(shù)都固定為默認取值。通過對灰質(zhì)密度圖進行補邊填充，得到大小為227×227×76的三維影像。從橫斷面對三維圖像進行二維提取，每一個受試者都可以得到76張227×227大小的二維灰度密度圖切片。對用于構(gòu)建腦年齡模型的第一組受試者，最后共獲得45 144張二維灰度密度圖。

圖1 圖像預(yù)處理流程

1.3 特征提取和降維

AlexNet[25]是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）[26-27]的首個重大突破，以準確率遠超第二名的成績奪得了2012年ImageNet LSVRC的冠軍。CNN能夠從圖像像素出發(fā)，從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)分布特點[28]。遷移學(xué)習(xí)算法[29]以基于自然圖像預(yù)訓(xùn)練的經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)為特征提取器來提取神經(jīng)影像的特征。本研究中采用AlexNet進行遷移特征提取。AlexNet基本架構(gòu)如圖2所示，共包含8層結(jié)構(gòu)，其中包括5個卷積層和3個全連接層。第1、2、5卷積層后有池化層，池化核大小為3×3，步長為2。各層具體參數(shù)如圖3所示。

圖2 AlexNet基本架構(gòu)

圖3 AlexNet各層具體參數(shù)

中間卷積層（AlexNet中的第3、4、5層）的特征既不過分簡單，又不過分抽象，因此被選為神經(jīng)影像的特征提取器?；谥虚g卷積層（第3、4、5層）提取的特征可以分別構(gòu)建模型，最終模型為其中誤差最小的模型。每個三維灰質(zhì)密度圖包含76張二維切片，對于每一張切片，第3、4、5卷積層分別提取到64 896、64 896、43 264個特征。因此，每個受試者對應(yīng)的特征分別為4 932 096、4 932 096、3 288 064。由于第3、4卷積層后不接池化層，本研究中對其補充了一步池化過程，用于降低特征維度。在池化的基礎(chǔ)上，采用主成分分析進一步將特征從高維度特征空間映射到低維度特征空間?；谖逭劢徊骝炞C的逐步增加特征數(shù)量窮舉特征子集法被用來獲得模型中保留的主成分數(shù)量。

1.4 相關(guān)向量回歸模型

相關(guān)向量回歸是一種基于貝葉斯框架的監(jiān)督學(xué)習(xí)方法。它在先驗參數(shù)的結(jié)構(gòu)下，基于主動相關(guān)決策理論來移除不相關(guān)的數(shù)據(jù)點，最終獲得稀疏化的模型?；貧w模型的輸入為前一部分所提取的特征向量。在腦年齡估計中，相關(guān)向量回歸的核函數(shù)被設(shè)置為一次多項式，所有其他參數(shù)由學(xué)習(xí)過程本身自動估計?；谖逭劢徊鏅z驗，模型的性能通過平均絕對誤差（mean absolute error，MAE）和擬合優(yōu)度R2來度量。MAE和R2的計算公式如下：

式中，αm代表 MAE；βm代表R2；m為樣本個數(shù)；i為第i個樣本；yi代表第i個樣本的實際年齡；代表第i個樣本的預(yù)測年齡；代表樣本的平均年齡。

通過神經(jīng)影像所估計的腦年齡與受試者的真實年齡一般存在一定差異，而BrainAGE被用于定量這種差異。BrainAGE的計算公式如下：

式中，γj代表 BrainAGE；代表受試者的預(yù)測年齡；zj代表受試者的實際年齡；j代表第j個對象。

2 結(jié)果

基于第一部分的影像數(shù)據(jù)構(gòu)建大腦正常老化的腦年齡預(yù)測模型。五折交叉檢驗的結(jié)果顯示，在采用第5層特征，保留370個主成分時腦年齡預(yù)測模型的性能最優(yōu)。該模型的R2=0.79（P＜0.001），MAE 為4.51歲，預(yù)測年齡與實際年齡的關(guān)系如圖4所示，男女受試者的預(yù)測值無顯著性差異（P=0.39）。

圖4 預(yù)測模型（第5層，370個主成分）預(yù)測年齡與實際年齡的關(guān)系

訓(xùn)練好的中老年健康受試者的腦年齡預(yù)測模型被用于預(yù)測第二部分受試者的腦年齡，并以受試者的BrainAGE為依據(jù)判斷有氧能力水平對大腦老化的影響。對應(yīng)于第二部分受試者，腦年齡預(yù)測模型的R2=0.69（P＜0.001），MAE 為 4.9歲。預(yù)測年齡與實際年齡之間的關(guān)系如圖5所示。

圖5 第二部分受試者的預(yù)測年齡與實際年齡的關(guān)系

將第二部分受試者的BrainAGE與表1中的各項身體素質(zhì)指標(biāo)進行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)BrainAGE與最大攝氧量（r=-0.554，P＜0.001）、運動時間（r=-0.341，P＜0.001）和BMI（r=0.286，P=0.001）之間存在顯著關(guān)聯(lián)。其中最大攝氧量和BrainAGE間的關(guān)系如圖6所示。采用逐步線性回歸發(fā)現(xiàn)，最大攝氧量可以最好地預(yù)測 BrainAGE[F（1，121）=53.57，P＜0.001]。

圖6 最大攝氧量和BrainAGE間的關(guān)系

3 討論

最大攝氧量、運動時間與BrainAGE得分呈負相關(guān)。這意味著一個受試者最大攝氧量越高，在跑步機上運動時間越長，其BrainAGE得分也就越低。最大攝氧量是廣為使用的身體素質(zhì)指標(biāo)之一，它反映了受試者進行高強度運動、無力繼續(xù)運動時所能攝入的氧氣量。學(xué)者們普遍認為最大攝氧量的提升可以降低死亡率[30]。大腦是全身耗氧量最大的器官，約占人體總耗氧量的四分之一，因此最大攝氧量水平的升高可能會有助于改善或維持老年人的大腦功能，延緩大腦的老化過程。跑步機上的運動時間不僅反映了受試者的心血管功能和肺功能，還反映了受試者的肌肉力量以及運動的協(xié)調(diào)性和靈活性，因此它可以被視為受試者的整體身體素質(zhì)水平的一種體現(xiàn)。身體素質(zhì)水平的提升可以提高細胞增殖率和存活率[31]，改善突觸可塑性[32]。研究結(jié)果顯示，BrainAGE與BMI呈正相關(guān)關(guān)系。BMI反映身體的勻稱程度，且與體脂的含量密切相關(guān)。它對中老年人大腦的影響比較復(fù)雜，大部分研究的結(jié)果顯示了高BMI與大腦認知障礙間的關(guān)系[33-34]，但也有部分研究結(jié)果顯示低BMI會帶來認知損傷[35]。基于腦灰質(zhì)的研究顯示較高的BMI可以導(dǎo)致大腦的加速老化，這也與本課題組前期基于腦白質(zhì)的研究結(jié)果基本一致[36]。一般認為較高的BMI對應(yīng)身體肥胖，而較低的BMI對應(yīng)身體勻稱，但生活貧困或者長期營養(yǎng)不良也會導(dǎo)致較低的BMI。如果較低的BMI主要是由于這些負面的生活經(jīng)歷引起的，這時采用BMI來度量身體素質(zhì)會有較大失真。因此，BMI必須結(jié)合受試者的生活經(jīng)歷來進行評價。在本研究中，受試者的平均教育年齡接近16 a，因此可以認為其家庭條件一般較富裕，BMI可以較好地反映身體素質(zhì)。

4 結(jié)語

本研究采用了一種新的高維模式識別方法，根據(jù)594名健康中老年人的MRI影像構(gòu)建腦年齡預(yù)測模型。將該模型應(yīng)用于身體素質(zhì)研究對象組來估計受試者的腦年齡，并獲得受試者的BrainAGE。研究結(jié)果顯示多項身體素質(zhì)指標(biāo)的提升對應(yīng)于較實際年齡更年輕的大腦。由于中老年人身體素質(zhì)的提升在一定程度上是可控的，所以本研究結(jié)果可能對大腦健康有重要意義。

本研究中也存在一些不足：首先，本研究更多地從有氧能力和BMI 2種指標(biāo)來衡量身體素質(zhì)對腦老化過程的影響。但身體素質(zhì)的對應(yīng)指標(biāo)有多種，后續(xù)的研究中需要更全面度量不同身體素質(zhì)指標(biāo)對腦老化的影響，以及不同類型訓(xùn)練及強度對身體素質(zhì)的提升對腦老化過程的延緩。其次，本研究是基于T1加權(quán)MRI，主要從灰質(zhì)萎縮角度研究腦老化過程。未來的研究中可以考慮從多模態(tài)出發(fā)，采用彌散張量成像和功能MRI從多模態(tài)分析的角度來研究身體素質(zhì)對腦白質(zhì)和功能老化的影響。最后，身體素質(zhì)的不同方面可能對應(yīng)于大腦的不同認知能力，未來需要結(jié)合具體的認知功能和身體素質(zhì)指標(biāo)展開研究。