免疫功能正?；颊卟ド⑿苑啪€菌病1例報道并文獻復習

范碧君， 吳學玲

放線菌病是由放線菌引起的慢性緩慢進展性肉芽腫性疾病。放線菌共有48種（LPSN分類目錄），是人類口腔、胃腸道和女性生殖道的定植菌群。部分與人類疾病有關(guān)，主要包括衣氏放線菌（A. israelii）、麥氏放線菌（A. meyeri）、齲齒放線菌（A. odontolyticus）、紐氏放線菌（A.neuii）和蘇黎世放線菌（A. turicensis）[1]。齲齒放線菌是1種罕見的兼性厭氧革蘭陽性桿菌，可感染各個部位，頭頸部、胸腹部、盆腔、顱內(nèi)等。本文報告1例罕見的免疫功能正常患者由齲齒放線菌感染所致肺炎合并化膿性心包炎，并復習相關(guān)文獻，以提高對該病的認識及診治水平。

1 病例資料

1.1 病例來源

報道上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院南院1例齲齒放線菌感染致肺炎合并化膿性心包炎免疫功能正?；颊叩脑\治經(jīng)過，并文獻檢索齲齒放線菌感染病例。以“Actinomyces odontolyticus”為關(guān)鍵詞檢索PubMed 1958年1月1日－2020年1月31日英文文獻，共檢索出175篇；以“齲齒放線菌”為關(guān)鍵詞在萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫檢索1958年1月1日－2020年1月31日中文文獻，共檢索出67篇。篩選有詳細臨床資料記錄的齲齒放線菌感染病例報道文獻，共納入英文文獻病例54例，中文文獻病例2例。

2 結(jié)果

2.1 病例報告

患者女，30歲，平素體健，無基礎(chǔ)疾病，無吸煙飲酒史，無齲齒，近期無牙周疾病、拔牙史，對青霉素過敏。因“發(fā)熱、咽痛4 d”于2019年6月25日入院。查血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）16.25×109/L↑，中性粒細胞占比（N） 0.896↑，血紅蛋白（Hb）99 g/L↓，血小板計數(shù)（PLT）152×109/L。降鈣素原（PCT） ＜0.05 μg/L，C 反應(yīng)蛋白（CRP） 155.4 mg/L↑。T-SPOT陰性。胸部CT示兩肺炎性病變，左下肺為主；心包積液，雙側(cè)少量胸腔積液。心包液送檢示：顏色血性，李凡他試驗（++），WBC 25 445×106/L，單核細胞占比0.06，多核細胞占比0.94，乳酸脫氫酶（LDH） 968 U/L↑，腺苷脫氨酶（ADA）20.2 U/ L，癌胚抗原（CEA） 0.78 μg/L，心包液未檢出抗酸桿菌。風濕抗體、HIV、梅毒抗體陰性。免疫球蛋白、淋巴細胞亞群正常。D-二聚體 13.30 mg/L↑。肺炎支原體、軍團菌、病毒抗原均陰性。心超示慢性滲出性心包炎，伴中等量心包積液[心包腔積液，內(nèi)見條索狀纖維分隔，左室后壁后方無回聲區(qū)1.4 cm，左室側(cè)壁無回聲區(qū)1.3 cm，右室游離壁近心尖處無回聲區(qū)0.9 cm，右室前壁無回聲區(qū)0.8 cm，右房頂部無回聲區(qū)0.6 cm，左心室射血分數(shù)（LVEF）68%]。胸部增強CT：兩肺散在滲出實變灶（左下肺為主），兩側(cè)少量胸腔積液；心影增大，心包積液。見圖 1。

圖1 2019年7月3日胸部增強CTFigure 1 Chest enhancement CT on July 3， 2019

予以抗感染治療（頭孢曲松2 g/d聯(lián)合莫西沙星 0.4 g/d）后體溫降至正常，但胸悶氣短無好轉(zhuǎn)。7月1日抗菌藥物更換為頭孢吡肟 2 g，2次/d聯(lián)合莫西沙星 0.4 g，1次/d抗感染治療。7月3日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.0 ℃，調(diào)整抗生素為萬古霉素1 g，1次/12 h聯(lián)合美羅培南0.5 g，1次/8 h。

7月5日氣管鏡：左下葉支氣管管腔內(nèi)可見少許黏液分泌物，余未見異常，遂于左下葉灌洗送檢病原學。灌洗液結(jié)果回報：Xpert陰性。灌洗液病原高通量基因測序（NGS）示齲齒放線菌454 096、麥氏放線菌10 035、衣氏放線菌753、銅綠假單胞菌14。血液病原NGS示齲齒放線菌282。未檢測到高度可疑的病毒、支原體/衣原體、分枝桿菌、真菌、寄生蟲等其他病原微生物。

7月10日調(diào)整抗生素為萬古霉素 1 g，1 次 /12 h和頭孢曲松 2 g，1次/d 聯(lián)合克拉霉素 0.25 g，2 次 / d，后患者體溫正常，胸悶氣短好轉(zhuǎn)。于7月24日出院回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)頭孢曲松 2 g，1 次 / d聯(lián)合克拉霉素 0.25 g，2次/d抗感染治療。8月7日血常規(guī)：WBC 6.03×109/L，N 0.638，Hb 117g/L，PLT 192×109/ L。CRP ＜2.5 mg/L（病程中血常規(guī)、CRP變化見表1）。B超：雙側(cè)未見胸腔積液，未見心包積液。胸部CT示左下肺條索灶（見圖2）?？紤]抗菌藥物療程已1個月余，遂停用。后隨訪未再出現(xiàn)癥狀反復。

表1 血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白的變化Table1 Changes of hematological tests and C reactive protein over time

圖2 2019年8月7日胸部CTFigure 2 Chest CT image on August 7， 2019

2.2 文獻回顧

結(jié)合本病例，共入選57例患者的臨床特點，包括性別、年齡、所致疾病、基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、臨床表現(xiàn)、診斷方法、是否混合感染、是否外科介入、抗菌藥物方案、抗菌藥物療程以及預(yù)后等[2-50]。

57例齲齒放線菌感染患者年齡2～78歲，平均49歲。男35例，占61.4%（35/57）。73.7%（42/57）患者免疫功能正常，50.9%（29/57）患者存在高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全、心臟病等基礎(chǔ)疾病。64.9%（37/57）患者存在牙周病、齲齒、口腔衛(wèi)生不良、酗酒、宮內(nèi)節(jié)育器、手術(shù)或外傷等危險因素。感染累及全身各個部位，部分患者可同時出現(xiàn)多部位受累，以胸部最為常見，占54.4%（31/57），其他包括腹盆腔11例、菌血癥9例、頭頸部8例、四肢皮下軟組織4例、腰椎間隙膿腫1例以及腹透管相關(guān)感染1例。胸部齲齒放線菌感染中又以肺最常受累，占51.6%（16/31），其次為胸膜8例、心包4例，少見部位包括胸壁2例，食管、縱隔、乳房各1例。

齲齒放線菌感染臨床表現(xiàn)無特異性，發(fā)熱最為常見，占61.4%（35/57）。31例胸部齲齒放線菌感染患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱（23例）、呼吸困難（15例）、胸痛（13例）、咳嗽（11例）。11例腹盆腔齲齒放線菌感染患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱（6例）、腹痛（6例），惡心、嘔吐、腹瀉較少見，部分可出現(xiàn)竇道形成。頭頸部放線菌病根據(jù)受累部位不同而表現(xiàn)不一，可有發(fā)熱、頭痛、視力下降、咽喉痛、呼吸困難、局部腫塊形成等，另有1 例罕見口腔放線菌病例報道，表現(xiàn)為無痛性口腔潰瘍。四肢皮下軟組織感染主要表現(xiàn)為發(fā)熱、局部皮膚紅腫疼痛。

56例既往文獻報道病例均通過病原學檢查明確診斷，其中引流液培養(yǎng)29例，血培養(yǎng)9例，活檢10例，氣管吸出物培養(yǎng)2例，灌洗液培養(yǎng)2例，刷檢2例以及宮內(nèi)節(jié)育器、腹透管培養(yǎng)各1例。而本病例是根據(jù)血及肺泡灌洗液病原體NGS結(jié)果進行推斷。

57例齲齒放線菌感染病例中，混合感染占40.4%（23/57），病原體主要包括鏈球菌（9株）、腸桿菌（5株）、擬桿菌（5株）、梭桿菌（3株）、嗜血桿菌（3株），少見的有非典型韋榮球菌、單胞菌、艾肯菌、肺炎克雷伯菌等。

齲齒放線菌感染的抗菌藥物治療方案仍以β 內(nèi)酰胺類為主，占77.2%（44/57），部分為聯(lián)合用藥，其他藥物治療包括碳青霉烯類（4例）、多 西環(huán)素（4例）、克林霉素（4例）、紅霉素（2例）、利奈唑胺（1例）、米諾環(huán)素（1例）、四環(huán)素（1例）。其中，β內(nèi)酰胺類藥物主要為青霉素類（39例），其他包括頭孢克洛、頭孢噻肟、頭孢曲松等。抗菌藥物應(yīng)用時間長短不一（4 d～19個月），44例報道有具體用藥時間，其中半數(shù)以上療程不足6個月，平均4個月。10例患者療程不足1個月，1～3個月11例，3～6個月7例，6～12個月 15例，1年以上1例。聯(lián)合外科介入治療占59.6%（34/57），其中大多為膿液引流，手術(shù)切除僅4 例。

齲齒放線菌感染預(yù)后較好，死亡率低。本組病例中治愈率達94.7%（54/57），僅3例死亡，均為有基礎(chǔ)疾病伴免疫功能低下患者，分別為心肺移植術(shù)后、淋巴瘤化療后、肺癌伴心包填塞。

3 討論

放線菌病是一種罕見的、經(jīng)常被忽視的感染；其中，以衣氏放線菌感染較為多見，齲齒放線菌感染尤其罕見。齲齒放線菌是一種條件致病厭氧菌，感染多見于有基礎(chǔ)疾病或免疫功能低下人群，各年齡段均可受影響，男性多于女性。據(jù)報道，口腔衛(wèi)生差、糖尿病和酗酒是肺放線菌病的危險因素；然而，30%患者無基礎(chǔ)疾病[51]?？谘驶蛭改c道分泌物吸入呼吸道，或在罕見的情況下，由于牙周病、牙科手術(shù)、細菌化膿、手術(shù)或創(chuàng)傷引起的胃腸道黏膜屏障破壞而引起的血源性播散，被認為是導致肺放線菌病的原因[52]。在免疫功能低下的患者中，嚴重的肺部感染可能擴散到鄰近的組織（如心包、肋骨或胸部皮膚），有可能將感染傳播到周圍肌肉和皮下組織[5]。心包放線菌病通常由胸膜肺疾病向周邊累及所致，或者通過食管或膈肌累及胸部[53]。本病例無基礎(chǔ)疾病，免疫功能正常，口腔衛(wèi)生良好，無齲齒、牙周病史，但未行進一步牙科檢查，推測可能由于口咽分泌物吸入呼吸道引起肺炎，向周邊心包累及，從而引起化膿性心包炎。

肺放線菌病最常被誤診為惡性腫瘤或肺結(jié)核[54]；此外，諾卡菌病、組織胞漿菌病、芽生菌病、混合厭氧菌感染、支氣管肺癌、淋巴瘤、間皮瘤和肺梗死均是易與肺放線菌病相混淆的疾病[27]。本病例表現(xiàn)為胸悶氣短，影像學顯示左下肺實變，實驗室檢查示D-二聚體明顯升高，需與肺梗死鑒別，后續(xù)完善增強CT未見肺血管栓塞。該患者為年輕女性，持續(xù)發(fā)熱，影像表現(xiàn)為肺實變伴心包炎，經(jīng)廣譜抗菌藥物治療無好轉(zhuǎn)，需與結(jié)核鑒別，但血T-SPOT、灌洗液Xpert均陰性，心包液、灌洗液均未找到抗酸桿菌，心包液ADA不高，結(jié)核依據(jù)不足。

放線菌病的診斷相對比較棘手，微生物學診斷標準是從無菌部位分離出病原體。臨床標本應(yīng)立即在厭氧介質(zhì)中運輸，并在厭氧環(huán)境中培養(yǎng)。由于培養(yǎng)技術(shù)不恰當、經(jīng)驗性抗菌藥物的使用，以及共生微生物和其他微生物的過度生長，即使在臨床高度懷疑的情況下，放線菌仍很難培養(yǎng)[55]。齲齒放線菌是正?？谘什烤旱囊徊糠?，痰培養(yǎng)陽性不能明確肺放線菌病的診斷。一般在支氣管鏡檢查過程中很難避免口腔細菌的交叉污染，因此，即使氣管鏡下吸出物或灌洗液培養(yǎng)放線菌生長，也不能明確診斷肺放線菌病。組織病理學是非常重要的，尤其在臨床高度懷疑而培養(yǎng)陰性時，通過組織病理檢查查找菌絲團及硫磺顆?？稍\斷。但值得注意的是，硫磺顆粒不是放線菌病特征性表現(xiàn)，類似的顆粒可以在巴西諾卡菌（Nocardia brasiliensis）和馬杜拉鏈霉菌（Streptomyces madurae）感染中發(fā)現(xiàn)[55]。此外，部分放線菌并不產(chǎn)生硫磺顆粒，如齲齒放線菌。準確的物種鑒定對于患者的治療和預(yù)后具有重要意義。然而，傳統(tǒng)的方法可能不足以鑒定放線菌種類。因此，分子診斷技術(shù)，如16S rRNA基因測序、DNA-DNA雜交、實時PCR和熒光原位雜交等，對于正確鑒定放線菌具有重要意義[55]。本病例由于經(jīng)驗性抗生素的應(yīng)用、支氣管肺泡灌洗液未能及時行嚴格厭氧培養(yǎng)，且難以獲得心包液或肺活檢組織標本，無法明確診斷，結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查，仍考慮感染性疾病，患者結(jié)核依據(jù)不足，經(jīng)廣譜抗菌藥物聯(lián)合用藥覆蓋常見病原體治療無效，考慮罕見病原體感染可能，根據(jù)血液及支氣管肺泡灌洗液對病原體的NGS結(jié)果，推測放線菌感染可能大?；颊哒{(diào)整治療方案并經(jīng)長期治療肺部病灶明顯吸收，心包積液未再反復，間接表明之前的推斷是正確的。

放線菌常存在于混合感染中，包括擬桿菌屬、梭桿菌屬或鏈球菌屬等細菌，很少單獨引起感染[5]。既往病例報道部分僅鑒定出放線菌，可能是由于經(jīng)驗性抗菌藥物治療所致。有文獻推測混合感染可能的致病機制：① 其他細菌發(fā)揮降低氧壓力的重要作用，為放線菌生長創(chuàng)造良好的厭氧生存環(huán)境，并共同促進和形成了放線菌??；② 放線菌與相關(guān)菌屬是以聚集體的形式存活，一旦有機會，可整體侵入，成為一種感染的種子發(fā)揮作用[1]。本病例早期當?shù)蒯t(yī)院心包液未行培養(yǎng)，后續(xù)完善血及支氣管肺泡灌洗液病原學檢測時已予廣譜抗生素治療，基因測序結(jié)果顯示放線菌為主、少量銅綠假單胞菌，不能排除合并其他病原體感染可能。有文獻提出治療應(yīng)針對所有臨床上重要的病原體，盡管在某些情況下，僅治療放線菌感染而不針對共感染細菌是有效的[55]。臨床上經(jīng)驗用藥時是否需盡可能覆蓋共生病原體尚需進一步研究。

放線菌病的首選治療方法是青霉素G（每日1 800萬～2 400萬單位，靜脈治療2～6周），序貫口服青霉素V或阿莫西林6～12個月。替代藥物是阿莫西林-克拉維酸、亞胺培南和頭孢曲松；對青霉素過敏或無反應(yīng)者，可換用氯霉素、紅霉素、多西環(huán)素、克林霉素、四環(huán)素、利奈唑胺等。甲硝唑、氨基糖苷類、甲氧芐啶-磺胺甲唑、頭孢氨芐、氟喹諾酮類對放線菌效果差或無效[55]。膿液的引流對放線菌病的治療是非常重要的，對于復雜病例，為達到根治目的，通常需外科介入治療。以下情況應(yīng)考慮外科手術(shù)切除感染組織：① 存在廣泛的壞死組織或瘺管；② 不能排除有惡性腫瘤的情況；③ 膿腫較大但不能通過經(jīng)皮抽吸引流的情況[56]。需要警惕的是，長期抗生素應(yīng)用易導致細菌耐藥，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率升高。已有不少文獻報道短于常規(guī)治療方案也取得了成功。雖然最佳治療時間尚未通過隨機臨床試驗進行研究，但大多數(shù)專家建議通過隨訪影像學資料來監(jiān)測對治療的反應(yīng)，在臨床癥狀緩解且放射學影像顯示病灶吸收后至少1個月的延長抗菌藥物治療似乎是合理的[6]。本病例因診斷不明確，初始選擇聯(lián)合用藥廣覆蓋，治療后患者血WBC、CRP下降，但仍持續(xù)發(fā)熱，考慮治療部分有效，隨著基因測序結(jié)果回報，考慮罕見病原體放線菌感染可能。因不排除混合感染，遂仍聯(lián)合用藥。由于青霉素過敏，后續(xù)選擇了頭孢曲松抗感染，療程為1個月，隨訪肺部影像顯示病灶吸收?；颊咧委熎陂g出現(xiàn)肝功能損傷，考慮長期抗菌藥物應(yīng)用后續(xù)相關(guān)不良事件，停用抗感染治療，隨訪患者病情未再出現(xiàn)反復。

總之，由齲齒放線菌引起的感染非常罕見，多見于有基礎(chǔ)疾病或有牙周病等危險因素患者。感染可累及全身各部位，以胸部最為常見。臨床表現(xiàn)無特異性，診斷相對比較棘手，多種檢測手段聯(lián)合應(yīng)用有助于明確診斷。治療上仍以青霉素類為主，需要一個相對較長的療程。但抗菌藥物最佳療程仍不明確，還需進一步研究證實。總體預(yù)后較好。

由齲齒放線菌感染引起的肺放線菌病伴化膿性心包炎非常罕見，目前尚未見類似報道。本病例突出了即使無基礎(chǔ)疾病或危險因素，也可以由齲齒放線菌引發(fā)播散性感染，NGS技術(shù)的應(yīng)用，提供了相對新的診斷途徑，尤其是在罕見菌、多菌混合感染中，臨床上應(yīng)引起重視。