肺諾卡菌病25例臨床特征分析

毛雅云， 陳 磊， 翁 恒

關(guān)鍵字： 肺諾卡菌?。?免疫抑制； 腦膿腫

諾卡菌廣泛分布在土壤、水和有機(jī)質(zhì)中，是一種革蘭染色陽性的細(xì)菌，可呈分支、串珠狀或絲狀桿菌，抗酸染色可陽性，需氧，在特殊培養(yǎng)基（Thayer-Martin）上3～5 d可以生長，最長的需要3周。諾卡菌分為12個種，均可致病，臨床感染90%是星形諾卡菌所致，常可侵犯肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。該病非人-人傳染，人吸入菌絲片段是主要傳染途徑，也可經(jīng)破損皮膚或消化道進(jìn)入人體。隨著近年對該病的認(rèn)識逐漸普及，微生物實(shí)驗(yàn)室對該菌的鑒別水平明顯提高，有關(guān)報(bào)道越來越多。但是對肺諾卡菌病的臨床特征和影像學(xué)記載仍然沒有完整的文獻(xiàn)記載。本研究收集了福建省福州肺科醫(yī)院2002年1月－2019年1月確診為肺諾卡菌病患者的臨床資料，回顧性分析其致病的高危因素，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，診斷、治療及轉(zhuǎn)歸，為臨床醫(yī)師更好地認(rèn)識肺諾卡菌病提供依 據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例來源

2002年1月－2019年1月福州肺科醫(yī)院收治確診的諾卡菌感染患者，發(fā)病至就診時(shí)間在5 d至2個 月。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1. 符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》（2016年版）的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）出現(xiàn)肺炎相關(guān)的臨床表現(xiàn)：①新近出現(xiàn)的咳嗽、咯痰或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血等；②發(fā)熱；③肺部實(shí)變體征或有濕啰音；④血常規(guī)提示白細(xì)胞升高或降低，伴或不伴核左移。（2）胸部影像學(xué)檢查顯示出現(xiàn)新發(fā)的斑片影或?qū)嵶冇盎蜷g質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。（3）排除其他肺感染性疾病。2. 經(jīng)合格痰標(biāo)本培養(yǎng)至少2次陽性，或無菌操作條件下所取的肺、皮膚、皮下膿腫、顱內(nèi)占位性病灶、組織培養(yǎng)或經(jīng)支氣管鏡下吸取物或病變部位支氣管肺泡灌洗液（BALF）培養(yǎng)諾卡菌陽性患者。僅累及肺部者診斷為肺部感染，同時(shí)累及肺部以外包括骨、心臟、腎臟、關(guān)節(jié)、視網(wǎng)膜、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腹膜炎、心內(nèi)膜炎等，出現(xiàn)2個或2個以上膿腫或肉芽腫的為播散性感染。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對25例諾卡菌感染患者的流行病學(xué)資料、臨床癥狀及體征、檢查資料、治療措施、隨診及臨床轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行回顧性分析。采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

25例中男16例，年齡33～81歲，平均52.1歲；女9例，年齡43～77歲，平均56.0歲。25例患者臨床資料見表1。

2.2 基礎(chǔ)疾病

25例患者中患有支氣管擴(kuò)張癥4例，慢性阻塞性肺疾病4例，陳舊性肺結(jié)核5例，塵肺1例，間質(zhì)性肺炎1例，糖尿病1例， 艾滋病1例，長期服用免疫抑制劑5例，器官移植后1例，1例溺水后。12例沒有肺部基礎(chǔ)病，但是其中3例有免疫抑制病史。7例無任何基礎(chǔ)疾病，其中1例于治療1 年后出現(xiàn)肺泡蛋白沉著癥。

2.3 臨床特征

臨床表現(xiàn)以咳嗽、咯痰（25例）最多見，咯黃膿痰為主（18例）；其次發(fā)熱（23例），2例為低熱，其余均為中高度發(fā)熱（最高體溫 ＞ 38.5 ℃）；其他還有氣促（5例），胸痛（3例），咯血（6例）。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

檢測24例中的14例患者血常規(guī)白細(xì)胞顯著升高＞10×109/L，其中9例＞20×109/ L，21例以中性粒細(xì)胞升高為主。C反應(yīng)蛋白明顯升高（15/16），平均值達(dá)到125.8 mg/L，檢測9例中的3例降鈣素原升高（平均值4.36 mg/L）。

2.5 影像學(xué)結(jié)果

24例患者行胸部CT檢查，22例表現(xiàn)為雙肺彌漫性受累，單側(cè)肺野受累僅2例，左、右肺各1例。常見影像學(xué)表現(xiàn)為大片實(shí)變影（15/24），支氣管充氣征（11/24），空洞或者壞死（15/24），大小不等的小結(jié)節(jié)影（17/24）和斑片影（21/24），3例患者表現(xiàn)為大片磨玻璃陰影。24例患者全部出現(xiàn)胸腔積液，其中1例表現(xiàn)為雙側(cè)大量胸腔積液，其余均表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)少量胸腔積液、胸膜肥厚?；颊哂锌v隔淋巴結(jié)腫大（15/22），2例最大直徑超過2 cm，1例表現(xiàn)為縱隔、肺門、鎖骨上、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大。1例表現(xiàn)為占位性病變，支氣管鏡下可見支氣管腔內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)。

表1 諾卡菌感染患者的臨床資料Table 1 Clinical data of the patients with nocardiosis

經(jīng)顱腦和肺部CT及腹部彩超檢查，24例中15例表現(xiàn)為單純的肺部受累，9例播散到肺外臟器，包括顱腦4例、脾臟1例、骨1例、肝臟1例、腎上腺2例、皮膚3例、淺表淋巴結(jié)2例等。

2.6 病原學(xué)檢查

9例痰培養(yǎng)出諾卡菌，7例BALF培養(yǎng)出諾卡菌，3例血培養(yǎng)諾卡菌陽性均為播散性病例，3例肺穿刺組織諾卡菌培養(yǎng)陽性，為膿液、胸水、淋巴組織各1例。經(jīng)鑒定16例為星形諾卡菌，3例為巴西諾卡菌，6例未分型。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

1例病情發(fā)展迅速惡化，自動出院死亡后才確診未予治療。24例患者均給予甲氧芐啶-磺胺甲唑治療，其中4例單藥治療，16例采用兩藥聯(lián)合治療，4例三藥聯(lián)合治療。兩藥聯(lián)合使用中2例聯(lián)合使用第三代頭孢菌素（包括頭孢地嗪、頭孢噻肟），4例聯(lián)合使用喹諾酮類（3例莫西沙星，1例左氧氟沙星），3例聯(lián)合β內(nèi)酰胺類（氨芐西林、青霉素、哌拉西林各1例），2例聯(lián)合利奈唑胺，5例聯(lián)合碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁3例，美羅培南2例）治療。三藥聯(lián)合使用患者中1例阿莫西林聯(lián)合阿米卡星和甲氧芐啶-磺胺甲唑，3例采用了包括美羅培南或亞胺培南-西司他丁聯(lián)合阿米卡星和甲氧芐啶-磺胺甲唑治療方案。根據(jù)呼吸衰竭的嚴(yán)重程度或者是否合并有休克，采用不同的治療方案。院內(nèi)療程從5 d到6個月不等，平均達(dá)3個月。1例病情發(fā)展迅速惡化，未治療自動出院死亡；1例治療5 d后因腎衰竭拒絕血液透析，放棄治療出院死亡；1例治療3周后惡化，出現(xiàn)休克出院后死亡；其余22例均好轉(zhuǎn)，有1例隨訪1年后發(fā)現(xiàn)合并肺泡蛋白沉著癥。

3 討論

肺諾卡菌病常發(fā)生于免疫功能缺陷的患者，但是有報(bào)道接近三分之一的患者免疫功能正常但合并有肺部基礎(chǔ)疾病[1]。本組病例資料顯示80%患者有基礎(chǔ)疾病，除1例艾滋病外，大部分患者的免疫功能受損并不是非常嚴(yán)重。支氣管擴(kuò)張癥和慢性阻塞性肺疾病是肺諾卡菌病合并的常見基礎(chǔ)疾病。一宗45例患者的病例分析報(bào)道中31例（69%）有吸煙和支氣管擴(kuò)張或其他慢性肺病史，顯示上述因素與肺諾卡菌病有顯著相關(guān)性[2]。

本組肺諾卡菌病的臨床表現(xiàn)呈化膿性肺部感染，絕大多數(shù)患者有咳嗽、咯黃膿痰伴發(fā)熱，生化檢驗(yàn)提示有明顯的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，伴有C反應(yīng)蛋白、降鈣素原的明顯升高。胸部CT常表現(xiàn)為雙肺多肺葉受累，其中大片實(shí)變影及支氣管充氣征和膿腫空洞形成為其較有特征的表現(xiàn)，有1例以肺門縱隔淋巴結(jié)化膿性改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，還有4例表現(xiàn)為多發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)影，治療效果較好。3例表現(xiàn)為大面積的磨玻璃陰影，出現(xiàn)全身播散性病灶，治療轉(zhuǎn)歸比較差。Fujita等[3]發(fā)現(xiàn)在免疫功能正常的患者中更容易出現(xiàn)結(jié)節(jié)和支氣管擴(kuò)張，而免疫功能抑制的患者多表現(xiàn)為腫塊、結(jié)節(jié)和空洞。在韓國報(bào)道的一組54例回顧性研究中，也發(fā)現(xiàn)免疫抑制患者中影像學(xué)空洞的發(fā)生率明顯高于免疫正常的患者（47%對8%）[4]。本組發(fā)現(xiàn)的3例患者表現(xiàn)為大片磨玻璃陰影，類似于急性呼吸窘迫綜合征的影像學(xué)表現(xiàn)，這是在所有報(bào)道中首次發(fā)現(xiàn)的 ，并且與非免疫抑制患者相比，免疫抑制的患者有更高概率出現(xiàn)磨玻璃影，考慮與免疫抑制患者疾病炎性滲出更為嚴(yán)重而修復(fù)相對較少有關(guān)，而其他表現(xiàn)沒有明顯的差異。

肺諾卡病的診斷常常延遲，從出現(xiàn)癥狀到確診，中位時(shí)間為30 d（9～120 d）。根據(jù)臨床進(jìn)展的不同，有些學(xué)者把本病分為急性：在幾天內(nèi)發(fā)生的變化；亞急性：數(shù)周內(nèi)；慢性：3個月以上的發(fā)展。在一個19例病例報(bào)道中，有7例急性（37%）、8例亞急性（42%）和4例慢性（21%）[5]。本組病例統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫抑制患者的確診時(shí)間反而短于非免疫抑制的患者，考慮臨床醫(yī)師在面對免疫抑制的患者警惕性更高?？磥碓诜敲庖咭种频纳鐓^(qū)獲得性肺炎中也不能忽略該病原體的可能性。另外發(fā)現(xiàn)急性患者預(yù)后更差，本組病例中有1例患者病情迅速發(fā)展，甚至痰和血培養(yǎng)結(jié)果還沒回報(bào)，因?yàn)槌霈F(xiàn)嚴(yán)重的感染性休克后自動出院很快死亡。該病診斷常依據(jù)痰涂片革蘭染色陽性的抗酸桿菌或痰培養(yǎng)陽性來確診，痰培養(yǎng)陽性率約40%[6]。以往多認(rèn)為該菌極少為定植菌[7]，但在Fujita等[3]報(bào)道的30例病例中，發(fā)現(xiàn)諾卡菌可以在免疫功能正?；颊叩南潞粑蓝ㄖ玻s40%患者呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽性最后被確認(rèn)為定植，而對于免疫抑制的患者，約95%患者被確定為感染。細(xì)菌學(xué)結(jié)果的截止時(shí)間的差異很大，平均35 d，極端情況從3 d到95 d不等[5]。本組病例的診斷主要依賴病原體的分離和培養(yǎng)。本組病例有17例是通過痰或BALF培養(yǎng)確診的，其他通過血、膿液、胸水、淋巴組織等培養(yǎng)獲得結(jié)果。值得一提的是本組病例發(fā)現(xiàn)2例患者同時(shí)還培養(yǎng)出其他致病菌，1例合并肺炎克雷伯菌，1例為銅綠假單胞菌。無獨(dú)有偶，Kurahara等[8]在一個系列回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)了9例患者也合并有其他細(xì)菌的感染。

多年來的藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示磺胺類藥物是治療諾卡菌病的一線用藥，本組病例也全部采用了甲氧芐啶-磺胺甲唑分散片治療，效果良好。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重臟器功能衰竭、多部位感染，免疫功能缺陷患者或者藥敏提示耐藥的情況下可考慮使用2種以上的抗菌藥物聯(lián)合治療，包括阿米卡星、頭孢菌素、碳青霉烯類、米諾環(huán)素和利奈唑胺等。治療療程建議必須達(dá)到6～12個月。對于免疫功能受損的患者，治療必須持續(xù)到癥狀消退[5]。單純膿腫需要手術(shù)切開引流。Le Coustumier等[5]報(bào)道的一組19例患者中，發(fā)現(xiàn)即使在適當(dāng)?shù)目股刂委熀?，仍然?例患者停藥后復(fù)發(fā)（分別發(fā)生于停藥后3個月1例，5個月1例，6個月2例），所以停用抗菌藥物后的1年內(nèi)，密切監(jiān)測對發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)感染至關(guān)重要。由于諾卡菌病常常發(fā)生于免疫抑制患者，為防止復(fù)發(fā)，有人考慮低劑量預(yù)防使用抗菌藥物，但是目前尚無充分的證據(jù)證明用磺胺類可以預(yù)防諾卡菌病，卻有證據(jù)提示在移植患者中這種預(yù)防似乎是無效的[9]。Paramythiotou等[10]報(bào)道在諾卡菌所致的合并有腦膿腫的播散性病例中，合并免疫抑制患者的病死亡高達(dá)55%，如果未經(jīng)規(guī)范治療，病死率達(dá)到85%。本組3例血培養(yǎng)陽性患者均合并有肺外器官，主要是腦、皮膚及肝臟受累的播散性病例，預(yù)后均較差，1例急性發(fā)病迅速進(jìn)展死亡，1例放棄治療出院后死亡，還有1例血糖已控制的糖尿病患者，在合并腦膿腫的情況下雖經(jīng)過積極的包括碳青酶烯類、阿米卡星在內(nèi)的三聯(lián)治療3周后，仍然出現(xiàn)感染性休克死亡。這與上述報(bào)道的結(jié)果不謀而合。

總之，諾卡菌病由于發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多樣性，病原學(xué)檢查技術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足往往出現(xiàn)漏診或誤診。在治療效果欠佳的社區(qū)獲得性肺炎中，不管患者是否有免疫抑制，伴有肺部基礎(chǔ)疾病或吸煙，臨床醫(yī)師需要提高對本病的警惕性，積極主動地與檢驗(yàn)醫(yī)師溝通交流，方可提高本病的診斷陽性率，及早給予規(guī)范、足量療程的治療，做好監(jiān)測隨訪，降低本病的復(fù)發(fā)率和病死率。